ÖZET

Böbrek Hücreli Karsinom (BHK) üçüncü en sık ürolojik kanser olup daha erken evrede tanı konulmasına rağmen halen yüksek mortalite oranları ile seyretmektedir. Görülme sıklığı gittikçe artmaktadır. Etyoloji ve risk faktörlerinin daha iyi tanımlanması için yapılan epidemiyolojik çalışmalar hastalığın gelişmesini önlemede alınacak önlemler konusunda bize yeni bilgiler sunacaktır. BHK’da bilinen en güçlü risk faktörleri tütün kullanımı, obezite, ve kan basıncı yüksekliğidir. İlaç kullanımı ile BHK arasında zayıf, diyet ve mesleki faktörler ile BHK arasında ise orta derecede güce sahip ilişki ortaya konulabilmiştir. Risk faktörlerinin daha güçlü kanıtlarla ortaya konulabilmesi daha etkin tedbirlerin alınmasını sağlayacaktır. Risk altındaki insanların belirlenerek gerekli bilgilendirilmelerin yapılması ve önlemlerin alınması ile BHK gelişme riskinde azalma hedeflenebilir. (Üroonkoloji Bülteni 2014;13:135-138)

Giriş

Böbrek tümörleri malign, benign veya enflamatuar karakterde olabilir. Malign böbrek tümörlerinin yaklaşık %85-%90’ını böbrek hücreli karsinomdur (BHK). Ürolojik kanserler arasında prostat ve mesane kanserinden sonra üçüncü sıklıkta görülür. BHK tüm erişkin kanserlerinin yaklaşık %2-%3’ünü oluşturur (1). Böbrek tümörü görülme sıklığında Danimarka ve İsviçre’de bir azalma görülmekle birlikte son 20 yılda dünya genelinde ve Avrupada yıllık %2’lik artış söz konusudur (2). Avrupa Birliği’nde 2012 yılında 84400 yeni BHK olgusu ve 34700 ölüm bildirilmiştir (3). Görüntüleme yöntemlerinin yaygın kullanılması ile tanı konulma sıklığı artmakta ve daha küçük tümörlere daha erken evrede tanı konulmaktadır (4,5,6). Daha erken evrede tanı konulmasına rağmen mortalitesi belirgin ölçüde azalmamıştır (7). Mortalitesi en yüksek ürolojik kanserdir (%30-%40). Böbrek kanseri için Amerikan Kanser Derneği’nin 2014 için en son tahmini yaklaşık 63,920 yeni olgu (39,140’ı erkek, 24,780’i kadın) ve 13,860 kişinin (8900’ü erkek ve 4960’ı kadın) bu hastalıktan öleceğidir. Bu rakamlar, böbrek ve renal pelvisin tüm kanser türlerini kapsamaktadır (8).

BHK ileri yaş hastalığıdır. En sık görüldüğü yaş aralığı 70-74 yaşlarıdır. Erkeklerde kadınlara göre yaklaşık 2:1 oranında daha sık görülmektedir (9,10). Dolayısıyla erkeklerde risk kadınlara göre daha yüksektir. Hastaların büyük çoğunluğu sporadik olup %2 olgu ise aileseldir (11). Birinci derece akrabasında BHK olan kişilerde riskin 4,3 kat arttığı ortaya konulmuştur (12).

Tütün kullanımı, obezite, ve kan basıncı yüksekliği BHK gelişmesinden sorumlu en güçlü risk faktörleridir (11,13,14,15,16).

Tütün Kullanımı

Tütün kullanımı hipoksik durumlara yol açarak BHK oluşmasına neden olan hücresel yolakların aktivasyonuna neden olmaktadır. Ayrıca tütün içerisinde bulunan bir çok karsinojenik (polycyclic aromatic hydrocarbonlar, aromatic aminlerheterocyclic aminler, N-nitrosamin) maddenin tümör gelişimini hem başlatabildiği hemde ilerlemesine neden olabildiği bilinmektedir. Beşi kohort çalışma, on dokuzu olgu kontrol çalışmasından oluşan toplam yirmi dört çalışmanın değerlendirildiği bir meta-analizde her iki cinste tütün kullanımı, incelenmiş, tütün kullananlar ile kullanmayanlar karşılaştırılmıştır. Sonuç olarak tütün kullanımı artmış BHK görülme riski ile ilişkili bulunmuştur. Bu çalışmada erkeklerde %54, kadınlarda %22 artmış risk rapor edilmiştir (17). Bir başka çalışmada tütün kullanan kişilerde kontrollere göre BHK riski 1,6 ile 2,5 kat artmıştır (18). Risk artışında her türlü tütün kullanımı suçlanmaktadır. Ayrıca risk kümülatif doz ile paralel artış gösterir. Tütün kullanımını bırakma durumunda risk düşer. Ancak hiç tütün kullanmamış birinin risk düzeyine ulaşması yıllar (>10 yıl) alır (17,19). Pasif içicilikte artmış risk ile ilişkili bulunmuştur (19).

Obezite

Obez insanların BHK yakalanma riski obez olmayanlara göre daha fazladır. BHK’nın daha sık teşhis edilmesi dünyada obezitenin yaygınlaşması ile paralel gitmiştir. Bu ilişki yapılan çalışmalarlada ortaya konulmuştur (14). Ayrıca, Asya ülkelerinde insanların vücut kitle indeksleri (VKİ) daha düşük olup buralada BHK sıklığının da daha düşük olması bu ilişkiyi daha güçlü bir şekilde ortaya koymaktadır (20). BHK gelişme riski burada da doza bağımlı olup VKİ 30 ve üzerinde olanlarda risk 2,5 kat artarken, 25-30 aralığında olanlarda risk 1,5 kat artmaktadır (21). Obezite ile BHK ilişkisi incelendiğinde, VKİ’sindeki her 5 kg/m2 artış için BHK riski erkeklerde 1,24, kadınlarda 1,34 kat artış gösterir (22). Obezite ve yüksek kan basıncı ile BHK ilişkisini açıklayacak değişik mekanizmalar üzerinde çalışılmıştır. Bu kişilerde lipid peroksidasyonunun arttığı ve bunu artmış BHK gelişme riskini açıklayabileceği ileri sürülmüştür (23). Ayrıca seks steroid hormonlarının renal hücrelerin büyümesi ve çoğalmasını direkt reseptör üzerine etki ederek arttırması, reseptör konsantrasyonlarının düzenlenmesi ya da epidermal büyüme faktörü gibi parakrin faktörler üzerinden açıklanmaya çalışılmıştır. Düşük adiponektin düzeylerine BHK’lı hastalarda sağlıklı insanlara göre daha sık rastlanmaktadır. Obezite ile inflamasyon ve insulin direnci gelişmesi arasında bağlantılar bulunmuştur (24).

Kan Basıncı Yüksekliği

Kan basıncı yüksekliği ile BHK arasındaki ilişki çeşitli çalışmalarla irdelenmiştir. Anti hipertansif ilaçların, özellikle de diüretiklerin proksimal tübül üzerine etkili olmaları ve BHK’nında daha çok buradan gelişmesi nedeniyle bu ajanların kullanımının BHK’nın potansiyel sebeplerinden olabileceği (25) ileri sürülmesine rağmen kanıtlanmamıştır (26). Literatürde bu konuda görüş birliği yoktur.

Weikert ve ark.’nın yaptığı önemli bir Avrupa çalışmasında arteriyel kan basıncı yüksek (≥160 mmHg) olanlar ile düşük (<120 mmHg) olanlar karşılaştırmış. Kan basıncı yüksekliği olanlarda BHK gelişme riskinin 2,4 kat fazla olduğunu saptamıştır (27).

Chow ve ark.’nın yaptığı çalışmada kan basıncı yüksekliği ile BHK gelişme riski arasında doza bağımlı bir ilişkinin olduğu ve kan basıncının düşürülmesi ile riskin zamanla azalabileceği gösterilmiştir (28).

İlaçlar

Daha önceki bölümde tartışıldığı gibi antihipertansif ilaçların kullanımının BHK sebep olması konusunda kanıtlar yetersizdir. Bazı analjeziklerin kullanımının etkisi tartışılmış bunlarda kanıtlanamamıştır. Tarihsel olarak fenasetin kullanımının böbrek toplayıcı sisteminde değişici epitel hücreli karsinom gelişimini arttırdığı gösterilmiş ancak BHK gelişimine etkisi ortaya konulamamıştır (29). Bir olgu kontrol çalışmasında parasetamol ve asetil salisilik asit kullanımının BHK gelişiminde rolü olmadığını ortaya koymuştur (30).

Fizik Aktivite

Fizik aktivite ile BHK arasındaki ilişki incelendiğinde hem mesleki (31) olarak hem de eğlence (32) amaçlı fizik aktivitenin riski azalttığı görülmüştür.

Beslenme ile İlişkili Faktörler

Faramawi ve ark.’nın yaptığı 13 olgu kontrol çalışmasının meta-analizinde fazla et tüketimi (kırmızı et, kümes hayvanları ve işlenmiş et) artmış böbrek kanseri riski ile ilişkili bulunmuştur. Daha az et tüketenlere göre daha fazla et tüketenlerde riskin %20-%30 arttığı belirtilmiştir. Et tüketiminin azaltılmasının genel popülasyonda böbrek kanseri insidansını azaltmasında önemli bir yaklaşım olacağı vurgulanmaktadır. Buna karşılık Lee ve arkadaşları 13 prospektif çalışmanın sonuçlarını incelediklerinde kırmızı et, işlenmiş et, kümes hayvanları ve deniz ürünlerinin tüketilmesinin BHK ile ilişkisinin olmadığı sonucuna ulaşmışlardır (33). Ayrıca büyük bir prospektif Avrupa çalışmasıda bu sonucu desteklemektedir (34).

Diyette anti-oksidan alımının riski azaltabileceği öngörülmekle beraber bu konudaki bilimsel kanıtlar henüz yeterli değildir. Lee ve ark.’nın yaptığı çalışmada meyve ve sebzeden zengin beslenmenin riski azalttığını (35) bildirmelerine rağmen böyle bir ilişkinin bulunamadağını ifade eden çalışma da vardır (36). Galeone ve ark.’nın yaptığı çalışmada ise glisemik indeksi yüksek gıdalarla beslenmenin BHK gelişme riskinin 2,56 kat arttırdığı bulunmuştur (37). NIH-AARP diyet ve sağlık çalışması ile alkol ile BHK arasındaki ilişki araştırılmıştır. Hafif (0-5 gr/gün), orta (15-30 gr/gün) ve yüksek (30 gr/gün üzerinde) alkol alımı ile BHK gelişim riski karşılaştırıldığında; alkol kullanımının riski erkeklerde 0,75 den 0,71’e, kadınlarda 0,67 den 0,43’e geriletmekte olduğu saptanmıştır (38). Kahve ve çay tüketimi ile BHK arasında bir ilişki saptanamamış (39) olmasının yanında ters bir ilişkinin var olduğunu bildiren çalışmalar da bulunmaktadır (40).

Meslek ile ilişkili Faktörler

Meslekle ilgili maruziyetlerin BHK ile ilişkili olduğuna dair çalışmalar bulunmaktadır. Bunlardan bir tanesi asbest maruziyeti olup hastanın kendi ifade ettiği maruziyet ile BHK gelişme riskinin 1,4 kat arttığını bildirilmektedir. Bu risk kadmiyum maruziyetinde 2 kat, kuru temizlemede kullanılan çözeltilere maruziyette 1,4 kat, benzin ve diğer petrol ürünlerine maruziyette 1,6 kat artmaktadır (41). Daha sonra yapılan bir meta-analizde asbestin BHK gelişimindeki rolünün daha az önemli olabileceğini (42), bir başka meta-analizde de anlamlı ilişki bulunmadığı belirtilmiştir (43) Trichloroethylene (TCE) endüstriyel bir çözelti olup metal üzerindeki yağların temizlenmesinde kullanılır. Endüstride yaygın maruziyet söz konusu olup bu kişilerde böbrek kanseri sıklığının 8 kat arttığı bildirilmiştir (44). Başka çalışmalarda bu bilgi desteklenmekle beraber riskin daha düşük olabileceği belirtilmektedir, ayrıca etkinin doza bağımlı olduğu ve yüksek dozda maruziyet ile BHK gelişme riskinin 2 kat arttığı vurgulanmaktadır (45). TCE maruziyetinin BHK yol açmasında etki mekanizması net değildir. Bu kimyasalın Von Hippel Lindau (VHL) gen mutasyonuna yol açtığını belirten çalışmalar (46) olduğu gibi bu hastalarda VHL gen mutasyonunu sık olmadığını bildiren çalışmalarda bulunmaktadır (47).

Son dönem böbrek hastalığında nedeniyle hemodiyaliz uygulanan ve böbreğin kazanılmış kistik hastalığı gelişen hastalarda da BHK gelişme riski normal popülasyona göre artmıştır (48). Tümörler bilateral ve çok sayıda görülebilir.

BHK’da %2 olgu aileseldir (11). Özellikle bazı genetik hastalıklar BHK için önemli bir risk grubunu oluşturur. VHL sendromu, kalıtsal papiller BHK, kalıtsal leiomyomatozis-BHK, Birt-Hogg-Dube sendromu, kalıtsal renal onkositom, kromozom 3 translokasyonu, tubero sklerozis ve kalıtsal paraganglioma BHK görülme riskinin arttığı genetik hastalıklardır (49).

Sonuçlar

BHK görülme sıklığının artması ve daha erken evrede tanı konulmasına karşın mortalite oranlarının halen düşmediği açıktır. Çevresel ve düzeltilebilir faktörler malignitelerin gelişmesinde etkendir. Bu faktörlerden uzak durularak riskte azalma söz konusu olabilmektedirler. Etyolojide rol alan risk faktörlerinin belirlenerek bunlarla mücadele edilmesi ve risk grubundaki kişilerin bilgilendirilmesi BHK görülme sıklığındaki artışın azaltılması için alınacak önlemlerdir. Tütün kullanımı doza bağlı olarak BHK gelişme riskini arttırmaktadır. Pasif maruziyetinde önemli olduğu vurgulanmaktadır. Tütün kullanımının terkedilmesinden uzun yıllar sonra risk azalmaktadır. Tütün kullanımının önlenmesi proflaksi için yapılabilecek en etkili yöntemdir. Obezite ve kan basıncı yüksekliği diğer önemli faktörler olup obezitenin önlenmesi, kan basıncı yüksekliğinin etkin tedavisi alınabilecek diğer koruyucu önlemlerdir. Mesleki faktörlerin mevcudiyeti bu iş kollarında çalışan işçilerin ve iş verenlerin bilgilendirilerek iş güvenliği konusunda gerekli önlemlerin alınmasına ışık tutacaktır.