ÖZET

Testiste “burned-out” tümör kavramı, mevcut germ hücreli tümörün herhangi bir tedavi almadan, spontan total ya da parsiyel regresyonu olarak tanımlanır. Klinikte sıklıkla hastada metastatik bir odağın saptanması ile ortaya çıkar. Testiküler “burned-out” tümör nadir rastlanılan bir antite olup, bu derlemede klinik, radyolojik ve patolojik özelliklerinin vurgulanması amaçlanmıştır. Bu hastalarda en sık metastatik odak retroperitoneal lenf nodudur. Testise yapılan klinik muayenede çoğu zaman palpasyon bulgusu olmayıp, yapılan skrotal ultrasonografik incelemelerde hipoekojen odaklar veya kalsifikasyonlar saptanır. Orşiektomi materyallerinde patolojik değerlendirmede rezidü tümör ve/veya fibröz doku belirlenebilir. Sadece fibröz dokunun bulunduğu durumlarda hematoksifilik cisimcikler, mikrolitler, tubuler atrofi ve intratubuler germ hücre neoplazisi varlığı regrese bir germ hücreli tümör lehine yorumlanmalıdır. Metastaz ile kliniğe yansıyan, testisteki primer tümörün regresyonu ile karakterize “burned-out” germ hücreli tümörler nadir ama akılda tutulması gereken tümörlerdir. Retroperitoneal germ hücreli tümörler aksi ispat edilene kadar testisteki regrese odağın metastazı olarak kabul edilmelidir. Hem tanı hem de tedavi amacı taşıması nedeni ile bu hastalarda orşiektomi mutlaka yapılmalıdır. Orşiektomi materyallerinde makroskopik incelemenin çok sayıda kesit alınarak yapılması küçük odakların dahi saptanabilmesi için oldukça önemlidir.

Giriş

Testiste “burned-out” tümör kavramı, herhangi bir tedavi almadan, mevcut germ hücreli tümörün, spontan total ya da parsiyel regresyonu olarak tanımlanır. İlk olgu 1927’de Prym tarafından bildirilmiştir (1). Nadir görülen, ancak bu alanda çalışan hekimler tarafından iyi bilinen bu durum sıklıkla hastada metastatik bir odağın saptanması ile ortaya çıkar. Bu hastalarda en sık metastatik odak retroperitoneal lenf nodu olmakla birlikte mediastinal, supraklaviküler, servikal ve aksiller lenf nodları yanısıra akciğer ve karaciğer gibi viseral organ metastazları da bildirilmiştir (2,3,4,5,6). Ekstragonadal germ hücreli tümörler tüm erişkin germ hücreli tümörlerinin %2-5’ini oluşturur (7,8). En sık görüldükleri yerler sıklık sırasıyla mediasten, retroperiton, pineal gland ve presakral bölgedir (9). Mediastinal ve intrakranyal olan ekstragonadal germ hücreli tümörler genellikle primer olmakla birlikte, retroperitoneal yerleşimli olanların tamama yakını testis tümörünün metastazı olarak kabul edilmektedir (10,11,12). Bu hastalarda testislerin klinik açıdan detaylı olarak değerlendirilmesi gereklidir. Çoğu zaman palpasyon bulgusu olmayıp, yapılan skrotal ultrasonografik incelemelerde hipoekojen odaklar veya kalsifikasyonlar saptanır (2,10,13). Ultrasonda saptanan bulgular orşiektomi materyallerinde fibröz skar dokusu ve kalsifikasyonlar ile karşımıza çıkmaktadır. Bu fenomen, testisteki primer tümörün regrese olduğuna işaret eder.

Bu derlemede, metastaz ile kliniğe yansıyan, testisteki primer tümörün regresyonu ile karakterize “burned-out” germ hücreli tümörlerin klinik, radyolojik ve histopatolojik özellikleri detayları ile anlatılacaktır. Derlemenin amacı, retroperitoneal germ hücreli tümör ile gelen hastalardaki klinik yaklaşımın ana hatlarını sunmak ve yapılacak orşiektomi materyallerinde görülecek patolojik bulguları ve ayırıcı tanıları özetlemektir.

“Burned-Out” Germ Hücreli Tümörlerin Klinik Özellikleri

Ekstragonadal germ hücreli tümörlerin primer veya metastatik köken ayırımı klinik olarak zaman zaman güçlük taşımaktadır. Bu konuda iki hipotez vardır: 1. Germ hücrelerinin embriyolojik hücre göçü sırasında gonada ulaşamayan embriyonik endodermal hücreler bu tümörlere köken oluşturur. İkinci primer okült germ hücreli testis tümöründen kaynaklanan bir metastaz söz konusudur (2). Metastatik kökeni destekleyen çeşitli testiküler ultrasonografi bulguları gösterilmiştir (10). Retroperitoneal germ hücreli tümörlerin primer veya metastaz ayırımı testise yönelik yapılan değerlendirmelerin ne kadar ısrarcı olunduğuna bağlıdır (3,10,14).

Retroperiton yerleşimli germ hücreli tümörler, değişken spontan regresyon bulguları sergileyen primer testis tümörlerinden köken alırlar. Testiste muayene bulgusu çoğu zaman yoktur (4,10,13,15,16). Bazı hastalarda ürolojik muayenede atrofi, büyüme veya endürasyon saptanabilir (13). Kemoterapiye başlanmadan önce primer testis tümörünün çıkartılması gerekmektedir (2). Retroperitoneal germ hücreli tümörler aksi ispat edilene kadar testisteki odağın metastazı olarak kabul edilmelidir (13,16,17). Primer odak sıklıkla retroperitoneal lenf nodu ile aynı taraftadır (13,16). Daha az olguda kontrlateral testiste primer tümör bildirilmiştir (13,18).

Burned-out testis tümörlü hastalar kliniğe farklı şekillerde başvurabilir. Retroperitoneal kitleye bağlı bası bulguları ve ağrı yanısıra epididimit ve antibiyoterapi öyküsü söz konusu olabilir (2,16,19). Lenfadenopati ve akciğer problemleri de bildirilmiştir (20).

Skrotal Ultrasonografik Değerlendirmenin Önemi

Klinik muayenede palpasyon, burned-out tümörleri yakalamak konusunda yeterince sensitif değildir. Ultrasonografik değerlendirme, retroperitoneal germ hücreli tümör varlığında testisi taramak için %100 sensitivitesi gösterilmiş bir metottur (2,5,10). Ultrason sonucunun normal olması halinde sistematik testis biyopsisi öneren araştırmacılar da vardır (21,22). Scholz ve ark. (13) ürolojik muayene bulgusunu vakalarının %58’inde, ultrason bulgusunu ise %91 olguda ortaya koymuşlardır.

Skrotal ultrasonografi 1 mm’den küçük lezyonları bile yakalayabilir (23,24). Ultrasonda tümör saptanabileceği gibi kalsifikasyonlar da görülebilir. Kalsifikasyonlar ister hematoksifilik ister psammomatöz cisimcikler (bkz. histopatolojik bulgular) şeklinde olsun ultrason ile görüntülenebilirler. Fibroz skar ve intratubuler germ hücre neoplazisi ise ultrason ile saptanamayabilir (10). Kullanılan ultrasonun yüksek çözünürlükte olması yakalama olasılığını arttırmaktadır. Geçmiş bazı yayınlarda ultrason bulgularının normal olması o dönemde kullanılan cihazların sınırlılığı nedenli olabilir (4,11).

Histopatolojik Bulgular ve Ayırıcı Tanı

Testiste spontan regresyon Azzopardi ve ark. (15,25) tarafından bir otopsi serisinde detaylı histopatolojik bulguları ile bildirilmiştir. Histolojik bulgular iyi sınırlı veya irregüler skar, testis parenkiminde atrofi, sadece Sertoli hücreleri içeren veya hiyalinize seminifer tubuller olarak özetlenebilir (26). Regresyon bulgularının ve testiste atrofinin birlikteliği, atrofik testislerde artmış tümör riski ile koreledir (26,27). İntratubuler mikrolitler ve atrofinin birlikte görülmesi de yine artmış tümör riskinin göstergesidir (28,29,30).

Literatürde mevcut serilerde burned-out germ hücreli tümörlerde saptanan histopatolojik bulgular ve görülme oranları Tablo 1’de görülmektedir. Regresyon parsiyel ya da total olabilir. En sık görülen bulgular skar dokusu, atrofik testis, intratubuler germ hücre neoplazisi ve kalsifikasyonlar olarak bildirilmiştir (16,26). İntratubuler germ hücre neoplazisi ve/veya rezidü canlı tümör önemli oranlarda karşımıza çıkmaktadır. Örneğin, Angulo ve ark. (16) intratubuler germ hücre neoplazisi veya rezidü canlı tümör varlığından en az birini %58 oranında bildirmişlerdir. Bu bulgular dışında hayalet tubuluslar, siderofajlar ve artmış vaskülarizasyon da görülebilir (15,16,26). “Burned-out” testis tümörlerinde görülen makroskopik ve mikroskopik bulgulara ait örnekler Resim 1, Resim 2 ve Resim 3 ile gösterilmiştir.

Testiste atrofi ve skar varlığı her ne kadar regresyonda karşımıza çıksa da iskemi, travma ve enfeksiyon gibi durumlarda da görülebilir. Metastatik germ hücreli tümör olmayan bir hastada bu bulgular regrese bir tümör açısından anlam taşımaz (26). Literatürde metastaz olmadan da testiste regrese tümör bulunan hastalar bildirilmiştir (2,31). Bu hastaların ortak özelliği klinikte mevcut epididimit ve antibiyoterapi öyküsüdür.

Tümörü taklit edebilen enfeksiyon, infarkt ve travma gibi durumların ayırıcı tanısında anamnez tabii ki çok önemlidir (26,32,33). Anamnez yanısıra bu durumlarda zeminde diffüz atrofinin görülmesi beklenmez. Lezyonlar multifokaldir. İntratubuler germ hücre neoplazisi ve intratubuler kalsifikasyonlar gibi diğer spesifik bulgular saptanmaz (26). Travma dışlandıktan sonra testiküler skarların burned-out tümör oldukları öne sürülmektedir (1,10,34,35). Retroperitoneal metastaz varlığında atrofi zemini bulunan bir testiste skar saptanır ise bu bulgu regrese bir tümörü kuvvetle düşündürmelidir (26). Balzer ve ark. (26) yaptıkları çalışmada, saptadıkları bulgular içinde skar içeren testislerde regresyon gösteren germ hücreli tümörler için tek spesifik bulgu olarak çevre testiste intratubuler germ hücre neoplazisi varlığını göstermişlerdir. Fakat şu da bilinmektedir ki, intratubuler germ hücre neoplazisinin olmaması regresyon olasılığını dışlamaz (26). Yapılan testis biyopsilerinde intratubuler germ hücre neoplazisi için yanlış negatiflik yaklaşık %0,5 olarak bildirilmiştir (36). Kleish ve ark. (37) testisten alınacak çok sayıda biyopsinin tanı doğruluğunu artıracağını öne sürmüşlerdir. Gerek ultrasonografik gerekse patolojik değerlendirme ile saptanan kalsifikasyonlar burned-out tümör tanısında nispeten spesifik bulgular olarak literatürde tanımlanmıştır (2,10,15). Kalsifikasyonlar, hematoksifilik ve psammomatöz cisimcikler olarak ikiye ayrılır (15). İntratubuler psammomatöz kalsifikasyonlar mikrolitiyazis olarak da bilinir (38). Mikrolitiyazis, intratubuler germ hücre neoplazisi ve malignite ile ilişkili bir durumdur (10). Hematoksifilik cisimcikler, hemoraji ve nekroz olmadan fibrozisin görülmesi tümör regresyonu için spesifik değildir (10,15). Regresyonun, seminomlarda tanımlanan interstisyel yayılım paterninde ortaya çıkmasının hayalet tubuluslara (39), intratubuler embriyonal karsinomda görülmesinin de intratubuler kalsifikasyonlara yol açtığı tahmin edilmektedir (26).

Regresyon, en sık seminom ile ilişkili bulunmuştur (16,26,40,41). Germ hücreli tümörler arasında seminomun zaten sık görülmesi nedeni ile bu beklenen bir sonuçtur. Seminomun regrese tümörlerdeki sıklığı Balzer ve ark.’nın (26) serisinde %62 iken, Munro ve ark.’nın (41) serisinde %77 oranındadır.

Primer testis tümörü ve metastatik odaklarındaki histolojik tiplerin karşılaştırmasına bakıldığında %70 oranında bir uyumsuzluk söz konusudur. Sonuç olarak, metastaza bakılarak testisteki primer tümörün tipi ya da testisteki primer tümöre bakarak metastaz konusunda yorum yapmak doğru değildir. Skar içeren regrese testis tümörlerinde seminom birlikteliği görüldüğü durumlarda skar alanının regrese olmuş nonseminomatöz komponent olabileceği söylenebilir (26).

Skar alanı çok küçük boyutlu olabileceğinden patolojide makroskopik inceleme sırasında atlanabilir. Dikkatle çok sayıda örnekleme yapılması önerilmektedir (10,26). İntratubuler germ hücre neoplazisi varlığında örnekleme sayısı artırılmalıdır (26).

Tümör Regresyon Patogenezi

Spontan regresyon, bir tümörde tedavisiz parsiyel ya da komplet regresyon olarak tanımlanır. Böbrek hücreli karsinomlar, lenfoma ve malign melanomda bildirilmiştir (42). Çeşitli immünolojik veya iskemik mekanizmalar öne sürülse de en olası mekanizmanın immünolojik olduğu düşünülmektedir. Endokrin bir takım bozuklukları olan hastalarda burned-out tümör bildiren yayınlarda endokrin bozuklukların varlığı immünolojik mekanizmalar ile ilişki tutulmuştur (43,44). Saleh ve ark. (42) malign melanomlarda tekrarlanan maruziyet ile hücresel immünitenin tümör antijenlerini tanımasının rol oynayabileceğini öne sürmüşlerdir. Burned-out testis tümörlerinde bu mekanizmalar araştırılmamıştır, ancak Lehmann ve Muller (45) intratubuler germ hücre neoplazisinde otoimmün mekanizmaları göstermişlerdir. Testis içerisindeyken immün sistemden kaçabilen malign germ hücrelerinin lenf noduna metastaz yaptıktan sonra antijen sunan hücreler aracılığı ile immün sistem tarafından algılanması ve sonuç olarak da gelişen adaptif immün yanıt ile primer odağın ortadan kaldırılması da öne sürülmektedir (44). Bu açıklama nadir de olsa görülen metastatik olmayan burned-out tümörleri tam olarak açıklamamaktadır.

Tedavi

Ekstragonadal germ hücreli tümörlerde tedavi sistemik kemoterapidir. Kemoterapi, metastatik olan nonseminomatöz germ hücreli tümörlerin tedavisinde oldukça etkili olmakla birlikte kan-testis bariyeri nedeni ile primer testis tümörlerinde etkili değildir (46,47). Ekstragonadal germ hücreli tümörlerde yapılan etkili tedaviyi takiben testiste persistan rezidüel malign tümör varlığı çeşitli seriler ile iyi dökümante edilmiştir (48,49,50,51). Metastatik vakalarda bile testisteki primer odağın cerrahi eksizyonu önerilmektedir (52,53). Testis biyopsilerinde sadece intratubuler germ hücre neoplazisi varlığı söz konusu olsa bile testisin çıkarılması önerilmektedir (2). Tedavisiz bırakılan intratubuler germ hücre neoplazisinde 5 yıl içinde invaziv tümör gelişme olasılığı %40-50 olarak bildirilmektedir (54,55). İntratubuler germ hücre neoplazisi olgularında kemoterapinin etkisinin öngörülemediği bildirilmiştir (53,56). Hastalarda tam kür sağlanması için orşiektomi şarttır (13). Literatürde iki küçük seride testis normal ise cerrahi yapmaya gerek olmadığı belirtilmiştir (57,58). Bu iki çalışma az sayıda vaka içermekte olup, mediastinal germ hücreli tümörleri de içermektedir. Mediastinal germ hücreli tümörlerin farklı bir antite oldukları bilinmektedir (11,12). Çoğu araştırmacıya göre testis atrofik ise, ultrasonda anormal bulgular saptanmış ise ve klinik öyküde kriptorşidi varsa orşiektomi önerilmektedir (2,5,13,16,26).

Ekstragonadal germ hücreli tümörlü hastaların klinik seyri ve tedavisi ileri evre testis kanserine benzerdir (44). Prognostik önem taşıyan histolojik alt tip gibi parametreler de klinik seyir üzerinde rol oynar. Seminomlar, nonseminomatöz germ hücreli tümörlere göre daha iyi seyirlidirler (21,44).

Sonuç

Testis germ hücreli tümörlerinde burned-out fenomeni nadir bir durum olmakla birlikte akılda tutulmalıdır. Retroperitoneal germ hücreli tümörler aksi ispat edilinceye kadar testis tümörü metastazı olarak kabul edilmelidir. Testiste muayene bulgusu olmasa bile skrotal ultrasonografik değerlendirme titizlikle yapılmalıdır. Çoğu zaman hipoekojen alanlar veya kalsifikasyonlar saptanır. Orşiektomi materyallerinde rezidü tümör ve/veya fibröz doku belirlenebilir. Sadece fibröz dokunun bulunduğu durumlarda hematoksifilik cisimcikler, mikrolitler, tubuler atrofi ve intratubuler germ hücre neoplazisi varlığı regrese bir gem hücreli tümör lehine yorumlanmalıdır. Makroskopik incelemenin çok sayıda kesit alınarak yapılması önemlidir. Orşiektomi hem tanı hem de tedavi amacı taşıyan bir girişimdir. Çıkar çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir.