Giriş
Prostat kanseri erkeklerde en yaygın görülen tümörlerden biridir (1). Gelişmiş ülkelerde erkek kanserlerinin %15’ini oluştururken, gelişmekte olan ülkelerde bu oran %4 olarak ifade edilmektedir (2). Ülkemizde ise yüz binde 37,6 insidans ile erkeklerde en sık görülen ikinci kanser olarak bildirilmektedir (3).
Dosetaksel tübülin depolimerizasyonunu engelleyerek, mikrotübüllerin stabilizasyonu yoluyla antitümöral etki gösteren taksan grubu kemoterapötik ilaçtır. Dosetaksel tedavisi ile nötropeni, sıvı retansiyonu, hipersensitivite reaksiyonları, periferik nöropati gibi sistemik yan etkiler görülmektedir. Sistemik yan etkilerinin yanında kutanöz ve göz toksisitelerine yol açtığı da bildirilmiştir. Deride görülen yan etkiler çok çeşitli olmakla beraber fotosensitivite, infüzyon bölgesi reaksiyonları, alopesi, tırnak değişiklikleri, el-ayak sendromu (EAS), lupus benzeri döküntü ve radyasyon geri çağırma (recall) fenomeni şeklinde görülebilmektedir (4). Gözde ise konjonktivit, epifora, gözyaşı salgısının aşırı üretilmesi gibi yan etkilere yol açabildiği bildirilmiştir (5,6).
Biz bu çalışmamızda kastrasyona dirençli prostat kanseri (KDPK) tedavisinde sık olarak kullandığımız dosetaksel tedavisine bağlı deri ve göz toksisiteleri gelişen olgumuzu sunduk.
Olgu Sunumu
Yetmiş dört yaşında erkek hasta dış merkez üroloji kliniğinde metastatik prostat adenokarsinomu tanısı, androjen deprivasyon tedavisi (ADT) ile takip edilmekte iken tedavisinin 2. yılında prostat spesifik antijen (PSA) değerlerinde artış olması nedeni ile kliniğimize başvurdu. PSA: 60 ng/dL (Ardışık 2 tetkikte >%50 artış mevcuttu), total testosteron: 0,07 ng/dL saptandı. Evreleme tetkiklerinde kemik ve intraabdominal lenfadenopati (LAP) metastazları saptandı. KDPK olarak kabul edildi. İleri yaş ve komorbiditeleri nedeni ile hastaya ADT’ye ilaveten haftalık dosetaksel ve prednisolon tedavisi başlandı. Hastanın tedavisi komplikasyonsuz bir şekilde devam ederken 8. haftada acil servisimize sağ gözde kanama, nötropenik ateş nedeni ile başvurdu. Servisimize yatırılarak antibiyoterapi, filgrastim ve diğer destek tedavileri verildi. Hastanın her iki gözde yanma, batma, gözyaşı salgısında artış, sol gözde kanama şikayetleri olması nedeni ile göz hastalıkları bölümüne konsülte edildi. Dosetaksel kemoterapi tedavisine bağlı kimyasal konjonktivit düşünüldü. Konjonktivit nedenleri açısından değerlendirilen hastada bu duruma yol açabilecek ek bir neden saptanamadı. Topikal suni gözyaşı, antibiyotik, steroid tedavileri verildi. Tedavisinin 5. gününde göz bulguları geriledi. Hastada ayrıca bilateral el dorsal yüzlerde daha belirgin olmak üzere hafif eritemli, skuamlı, hafif ödemli deri lezyonları da mevcuttu. Deri kuruluğu, ellerde belirgin olmak üzere tırnak değişiklikleri mevcuttu. Kliniği tipik olarak EAS şeklinde değildi (Resim 1, 2, 3, 4). Hastaya ayırıcı tanı açısından deri biyopsisi yapılması önerildi, ancak hasta bu işlemin yapılmasını kabul etmedi. El sırtında belirgin lezyonlara dermatolojik tedavisi açısından nemlendirici krem, topikal steroid verildi. Dosetaksel kemoterapi tedavisi öncesinde hastada dermatolojik ve göz hastalıkları açısından herhangi bir problem yoktu. Hastamızın servisimizde gerekli tedavileri yapıldıktan sonra taburcu edildi. KDPK açısından yanıt değerlendirilmesinde PSA: 25 ng/dL saptandı. Radyolojik olarak intraabdominal LAP boyutlarında regresyon vardı. Hastada radyolojik ve biyokimyasal yanıtının olması nedeni ile tedavinin devamı önerildi. Hasta tedaviyi reddetti. ADT tedavisi devam eden hastanın takibinde 7. ayında PSA: 75 ng/dL saptandı. Radyolojik olarak stabil bulgular mevcuttu. Biyokimyasal progresyon olarak kabul edildi. Hastaya ikinci sıra abirateron ve prednisolon tedavisi başlandı. Abirateron ve prednisolon tedavisi altında herhangi bir göz, deri, hematolojik toksisite gözlemlenmedi. Hastanın tedavisi devam ediyor.
Hastadan olgu sunumunda kullanılmak üzere bilgileri onayı ile alınmıştır.
Tartışma
Dosetaksel monoterapi veya diğer kemoterapötik ajanlar ile kombine olarak meme kanseri, prostat kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, mide kanseri, baş ve boyun kanserleri gibi birçok solid tümörün tedavisinde kullanılmaktadır. Dosetaksel Taxus baccata isimli porsuk ağacından elde edilen bir kemoterapötik ilaçtır. Dosetaksel genellikle üç haftada bir uygulanan bir ajandır. Ancak haftada bir veya iki haftada bir de uygulanabilmektedir.
Dosetaksel tedavisi ile nötropeni, sıvı retansiyonu, hipersensitivite reaksiyonları, periferik nöropati gibi sistemik yan etkiler genellikle daha ön plandadır (Tablo 1). Dosetaksel tedavisi ile kutanöz yan etkiler ortaya çıkabildiği çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir (4,7). Dosetaksel kullanımı ile en sık görülen kutanöz yan etkiler alopesi, EAS, fiks plak eritrodizestezisi, tırnak değişiklikleridir. EAS el ve ayaklarda bilateral, simetrik yerleşim gösteren eritemden, deskuamasyon gösteren ödemli plaklara kadar değişen klinik tablolarla karşımıza çıkabilir (8). EAS klinik pratiğimizde genellikle lipozomal doksorubisin, kapesitabin, taksan, floropirimidin tedavileri ile ilişkili olarak karşımıza çıkmaktadır. Bunların dışında birçok kemoterapi tedavisi ile ilişkili de EAS görülebilmektedir. Dosetaksel diğer kemoterapi tedavileri ile kombinasyon şeklinde verildiğinde EAS riski artmaktadır. Dosetakselin tek başına kemoterapi tedavisi olarak verildiğinde EAS insidansı %1 ve altında olduğu bildirilmiştir (9,10). EAS gelişen hastalarda genellikle ilk olarak avuç içi ve ayak tabanlarında karıncalanma görülmektedir. Sonrasında ödem, hassasiyet, uyuşma hissi, kuruluk, simetrik eritem ve deskuamasyon gelişmektedir. Genellikle avuç içi ve ayak tabanlarında görülmekle beraber el veya ayak sırtında da lezyonlar görülebilmektedir. Bizim olgumuzda görülen lezyonlar bilateral ve simetrik olarak el sırtında yerleşen hafif eritemli, skuamlı plaklar şeklindeydi. Ellerde avuç içi etkilenmemekle beraber lezyonlar bilateral el sırtında daha belirgindi. Ayak bölgesi etkilenmemişti. Klinik durum tipik olarak EAS şeklinde değildi. Olgumuzda kontakt dermatit şüphesi uyandırabilecek bir temas öyküsü yoktu. Dosetaksel kemoterapi tedavisi monoterapi olarak verilmişti. Hastamızda el dorsal yüzeyine intravenöz ilaç uygulama öyküsü yoktu. Lezyonlar bilateral el dorsal yüzeylerinde olması nedeni ile ekstravazasyon reaksiyonu hastamızda düşünülmemiştir.
Deri toksisiteleri başlangıç zamanı değişmekle beraber genellikle kemoterapi tedavisinin ilerleyen hafta veya aylarında ortaya çıktığı bildirilmiştir (8). Kemoterapi tedavilerinin kümülatif etkisine bağlı olarak tedavinin ilerleyen dönemlerinde görülmektedirler. Ancak tedavinin erken dönemlerinde de görülebildiği rapor edilmiştir (11). Bizim olgumuzda da deri bulguları dosetaksel tedavisinin 8. haftasında görüldü. Bu durum literatürdeki olgularla örtüşmekte ve ilacın kümülatif etkisinin, reaksiyonun ortaya çıkışında rolü olabileceği görüşünü desteklemektedir.
Dosetaksel tedavisi ile gelişen deri toksisitlerinin patogenezi bilinmemektedir. Olgumuzda deri lezyonlarını oluşturabilecek başka bir etiyolojik faktör açısından deri biyopsisi yapılması planlandı, ancak hasta işlemi kabul etmedi.
Olgumuzda görülen nötropeni dosetaksel tedavisinin görülebilen tipik yan etkilerinden biridir. Genellikle 3 haftalık rejimlerle daha sık görülmektedir. Haftalık dosetaksel tedavisi alan olgumuzda, ileri yaş ve kemoterapi tedavisi dışında nötropeni yaratabilecek ek bir faktör saptanmadı. Filgrastim desteği ile miyelosüpresyon kısa sürede geriledi.
Dosetaksel gözyaşından sekrete edilebilen kemoterapötik bir ajandır (Tablo 2). Gözyaşında bulunan dosetaksel; gözde kimyasal konjonktivit, gözyaşı kanallarında kronik enflamasyon, fibrozis ve stenoza yol açabilmektedir (6). Üç haftalık dosetaksel tedavi rejimine nazaran haftalık dosetaksel tedavi rejimi konjonktivit, epifora ve kanaliküler stenoz oluşumuna daha fazla sebebiyet vermektedir (12). Burstein ve ark.’nın (13) yaptığı faz II çalışmada haftalık dosetaksel alan hastalarda epifora, 29 hastanın %50’sinde görüldüğü bildirilmiştir. Dosetaksel tedavisi ile ilişkili konjonktivit, epifora toksisitesi prostat kanseri dışında akciğer, meme, mesane, baş boyun kanserlerinde de görülebilmektedir. Genellikle daha öncesinde kemoterapi almamış hastalarda daha fazla görüldüğü bildirilmiştir. Tedavisinde suni gözyaşı, topikal steroid kullanılabilinir. Erken dönemde kanaliküler stenoz gelişmeden göz doktoru tarafından değerlendirme ve teşhis önem arz etmektedir. İlerleyen olgularda punktoplasti, silikon intübasyon, konjonktivodakriyosistorinostomi gibi cerrahi işlemler gerekebilir (14,15,16,17). Bizim olgumuzda haftalık dosetaksel rejimi alıyordu. Tedavinin ilerleyen haftalarında göz toksisitesi meydana geldi. Konjonktivit ve epifora toksisitesi bilateral idi. Konjonktivit ve sol gözde daha belirgin hasarlanma sonucu kanamada görüldü. Topikal steroid, antibiyotik, suni gözyaşı tedavisine yanıt verdi.
Choukri Elm’hadi ve ark.’nın (18) yapmış olduğu 2016 yılında yayımlanan bir çalışmada 81 olguda orijinal dosetaksel ve 3 ayrı dosetaksel muadili ilaç toksisiteleri açısından karşılaştırılmıştır. Bu çalışmaya göre hematolojik yan etkiler, deri toksisiteleri, tırnak değişiklikleri, anormal deri toksisiteleri (orijinal ilaçta hiç görülmeyen), tedaviyi bırakma oranları dosetaksel muadili olan ilaçlarda orijinal ilaca göre daha fazla görüldüğü bildirilmiştir (18). Orijinal ilaçlarda az veya hiç görülmeyen toksisitelerin muadil ilaçlar ile daha fazla görülmesi, ülkemizdeki mevcut durumlar nedeni ile ilerleyen zamanda karşımıza sık olarak çıkabileceğini düşünmekteyiz. Olgumuzda da bu duruma muadil ilaç uygulamasının neden olmuş olabileceğini düşünüyoruz.
Yetmiş dört yaşındaki KDPK olgumuzda haftalık dosetaksel tedavisi ile ilişkili nötropeni, deri ve göz toksisiteleri gelişmiştir. Sık kullandığımız dosetaksel tedavisi ile hematolojik toksisitelerin yanı sıra nadiren olgumuzda olduğu gibi deri ve göz toksisiteleri görülebilmektedir.
