Giris
Metastatik böbrek hücreli karsinomda (mRHK) nefrektomi sitoredüktif nefrektomi (SRN) olarak adlandirilmaktadir. SRN’nin uygun hastalarda sistemik tedavinin etkinligini arttirdigi immünoterapi çaginda yapilan çalismalarla kabul edilmistir. Son on yil içinde tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) ve “mammalian target of rapamycin” (mTOR) kinaz inhibitörleri kullanilarak uygulanan hedefe yönelik tedaviler sitokinlere göre önemli regresyon ve sagkalim avantaji saglanmistir. Bu dönemde SRN’nin sistemik tedavinin etkinligi üzerine etkisi ile ilgili kanit düzeyi yüksek çalismalarin olmamasi SRN’nin rolü ile ilgili soru isaretleri dogmasina neden olmustur. Bu yazida mevcut veriler isiginda mRHK’da SRN’nin güncel rolü incelenecektir. mRHK hastalarinda SRN degisik amaçlarla uygulanabilir. Bunlar arasinda sagaltim, metastazlarda regresyon saglanmasi, palyasyon ve sistemik tedavinin etkinliginin arttirilmasi olarak sayilabilir. SRN radikal nefrektomiye (RN) göre morbidite ve mortalitesi daha yüksek bir ameliyattir. Örnegin SRN ile RN retrospektif olarak karsilastirildiginda erken mortalite, komplikasyon ve trasfüzyon oranlari SRN için sirasiyla %2,4, %26,5 ve %24,3, RN için ise sirasiyla %0,9, %18,9 ve %11,1 olarak belirlenmis, SRN hastalari için erken mortalite ve komplikasyon riski RN’ye göre sirasiyla 2 kat ve 1,3 kat daha yüksek bulunmustur (1) (1). Ileri yas, komorbidite ve ikincil cerrahi girisimler bu riskleri daha da arttirmaktadir. Bu nedenle ancak sagkalima faydasi olmasi veya hayat kalitesinde iyilesmeye yol açmasi durumunda SRN yapilmalidir. SRN’nin metastatik odaklarda regresyona yol açabildigi uzun zamandir bilinmekle beraber oldukça nadir görülen bir durumdur. SRN sonrasi spontan regresyon %1’den düsük siklikta görülmekte diger yandan SRN mortalitesinin %1 ile 5 arasinda degismektedir (2,3). Bu nedenle metastatik odaklarda regresyon saglanmasi amaciyla SRN yapmak çok anlamli görülmemektedir. mRHK’da etkin küratif sistemik tedavinin olmamasi nedeniyle tek veya oligo-metastazlari olan olgularda SRN ve metastatektomi ile sagaltim saglanabilme olasiligi önemlidir. Bu tedaviden en çok izole akciger metastazi olan hastalar fayda görmektedir. Bes yillik sagkalim oranlari izole akciger metastazi için yaklasik %40, kemik metastazi için ise yaklasik %15 olarak bildirilmektedir. Viseral metastazi olan hastalarda ise bu oranlar daha da düsmektedir (4). Palyatif amaçli SRN ise özellikle agri, hematüri ve hematom gibi bulgu ve semptomlari olan hastalarda önemli bir tedavi yöntemi olarak yerini korumaktadir. SRN’nin en çok üzerinde durulan amaci ise sistemik tedavinin etkinligin arttirilmasidir. SRN’nin sistemik tedavinin etkinligini nasil arttirdigi tam olarak bilinmemektedir. Muhtemel mekanizmalar arasinda lenfosit kapaninin ortadan kaldirilmasi, primer tümöre bagli immunosüpresyonun azaltilmasi, toplam tümörlü hücre yükünü azaltmasi, VEGF ve benzer büyüme faktörlerinde azalma ve SRN sonrasi vücutta olusan azotemi ve asidozun metastatik hücreler üzerine olumsuz etkisi düsünülmektedir (5). SRN kanserli hücre sayisini azaltarak ve ilerde metastazlara yol açacak odagi ortadan kaldirarak da faydali olabilir. SRN primer tümöre bagli agri, kanama, kitle etkisi gibi komplikasyonlarin olusmasini da engelleyerek ve performans statüsü üzerine olumlu etki yapmaktadir. Immünoterapi çaginda SRN’nin metastatik RHK (mRHK) tedavisindeki yeri 2001 yilinda SWOG ve EORTC tarafindan yayinlanan iki çalisma ile belirlenmistir (6,7). SWOG çalismasinda 80 merkezden 241 olgu SRN ve takiben interferon alfa-2b veya sadece interferon alfa-2b kollarina randomize edilmistir (6). Çalismaya alinan hastalar bölgesel lenf dügümleri disinda en az bir metastazi olan hastalardir. Hastalarin performans durumu 0 veya 1 olarak belirlenmistir (1: aktivitede azalma). SRN ve interferon grubundaki 120 hastanin 17’sine çesitli nedenlerle nefrektomi yapilamamistir. SRN ve interferon grubunda medyan sagkalim 11,1 ay, sadece interferon grubunda ise 8,1 ay (5) bulunmustur. EORTC çalismasina ise 84 hasta ayni tedavi kollarina randomize edilmistir (7). Performans statüsü 1 olan hastalarin orani SRN uygulanan grupta %52, SRN uygulanmayan grupta ise %60’dir. Medyan sagkalim SRN uygulanan grupta 17 ay, SRN uygulanmayan grupta ise 7 ay (3) olarak belirlenmistir. Bu iki çalismanin ortak analizinde medyan sagkalim SRN ve interferon grubunda 13,6 ay, sadece inteferon grubunda ise 7,8 ay oldugu ve SRN yapilan olgularda ölüm riskinde %31 azalma oldugu bildirilmistir (2) (8). Bu iki çalisma dikkatle incelendiginde bazi zayif yönleri oldugu görülmektedir (9). Merkezlerin yillik hasta sayilarinin çok az olmasi, EORTC çalismasinda toplam hasta sayisinin istatistiksel anlamlilik için yetersiz olmasi, SRN yapilan grupta performans statüsünün diger gruba göre daha iyi olmasi gibi birçok metodolojik soruna ragmen bu iki çalisma sonucu mRHK’da uygun hastalarda SRN standart tedavi haline gelmistir. Bu çalismalarin yayinlanmasini takip eden yillarda mRHK tedavisinde SRN oranlari giderek artmis hedefe yönelik tedavi ajanlarinin kullanima girmesiyle beraber ise giderek azalmistir. ABD’de Ulusal Kanser Veritabani verilerine göre 2000 ile 2005 yillari arasinda SRN prevalansinin yilda %3 oraninda arttigi, 2005 yilindan itibaren ise yilda %3 oraninda azaldigi bildirilmistir (10). Bir diger çalismada mRHK hastalarinda SRN oraninin 2005 yilinda %31,3 ile en yüksek seviyeye ulastigi, takip eden yillarda ise gittikçe azalarak 2010 yilinda %14,8’e düstügü bildirilmistir (11). SRN teknigi ile ilgili az sayida yapilmis retrospektif çalismalara dayanarak bazi yorumlar yapilabilir. SRN’de lenfadenektominin yeri ile ilgili mevcut veriler klinik lenf nodu metastazi olmayan hastalarda sagkalima katkisi olmadigi, klinik lenf nodu olan hastalarda ise hem sagkalima hem de immünoterapiye cevaba olumlu etkisinin olabilecegi yönündedir (12). Laparoskopik SRN’nin seçilmis olgularda ve tecrübeli merkezlerde uygulanabilir oldugu ve açik SRN’ye göre sagkalim üzerine olumsuz bir etkisi olmadigi bildirilmekle beraber tümör boyutu, çevre dokulara invazyon, bölgesel lenf nodlari, vena kavaya uzana trombüs varligi, hastanin genel durumu ve cerrahin tecrübesi, dikkate alinmasi gereken faktörlerdir (13,14). Sitoredüktif parsiyel nefrektomi (SRPN) sonuçlarini bildiren çalismalarin sonuçlari uygun hastalarda SRPN’nin uygulanabilir ve böbrek fonksiyonlarini koruma açisindan faydali bir alternatif oldugu yönündedir (15,16,16,17). Berrak hücre disi tümörler SRN’den sagkalim açisindan berrak hücreli tümörler kadar olmasa da fayda görebilmektedir (18,19). Öte yandan SRN yapilan olgularda yaklasik %15 ile %20 arasinda sarkomatoid özellikler saptanmaktadir. Sarkomatoid özelliklere sahip tümörler için prognoz genellikle kötüdür. Shuch ve ark. (20) 1989 ile 2006 yillari arasinda SRN yaptiklari 417 hastanin 62’sinde (9) histolojide sarkomatoid özellikler saptamistir. Medyan sagkalim sarkomatoid özellikler olan ve olmayan grupta sirasiyla 4,6 ay ve 17,7 ay (1) olarak belirlenmistir. Sarkomatoid özellikleri olmayan hastalarin %61,3’ü SRN sonrasi sistemik tedavi alabilirken, bu oran sarkomatoid özellikleri olan hastalar için %41,9 olarak belirlenmistir (4). Bu veriler sarkomatoid özellikler tasiyan olgularin SRN açisindan uygun adaylar olmadigi yönündedir. Ancak sarkomatoid özelliklerin heterojen yapisi nedeniyle SRN öncesi biyopsilerde belirlenmesi her zaman mümkün olmayabilir. Abel ve ark. (21) SRN spesimenlerinde %20,5 oraninda sarkomatoid özellikler saptamis ancak bunlardan sadece %11,5’i ameliyat öncesi perkütan biyopsilerde taninabilmistir. SRN için uygun hasta seçimi amaciyla hastalarin primer tümör yükü ile metastatik odaklardaki tümör yükü arasindaki oran, metastazlarin yeri, semptomatik olup olmamalari, hastalarin performans statüsü (PS), yas ve cerrahinin uygulandigi merkezin tecrübesi gibi özellikler arastirilmistir. Üzerinde durulan bir kavram SRN ile çikarilan tümör hacminin toplam (primer ve metastazlar) tümör yüküne oranidir. SRN ile toplam tümör yükünün >%90’indan fazlasinin çikarildigi hastalar ile %90’nindan azinin çikarildigi hastalarda medyan hastaliga özgü sagkalimin sirasiyla 11,6 ay ile 2,9 ay olarak bildirilmistir (22). Ayni yönde bulgular SRN sonrasi tirozin kinaz inhibitörleri ile sistemik tedavi alan hastalar için de bildirilmistir (23). PS ve semptomatik metastazlarin varligi ile ilgili Shuch ve ark. (24) 1989 ve 2006 yillari arasinda SRN uyguladiklari 418 hastanin verilerini retrospektif olarak degerlendirmislerdir. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS hastalarin 117’sinde 0, 274’ünde 1 ve 27’sinde 2/3 kategorisindedir. ECOG PS 2/3 olan hastalarin sadece %37,5’inde SRN sonrasi PS’de iyilesme olmus, hastalarin sadece %57,5’i SRN sonrasi sistemik tedavi alabilmis ve hiçbirinde sistemik tedaviye objektif cevap alinamamistir. Tüm grupta hastaliga özgü sagkalim 15,6 ay iken bu süre ECOG PS 0, 1 ve 2/3 olgularda sirasiyla 26,7 ay, 13,8 ay ve 6,6 ay olarak belirlenmistir (1). ECOG PS 2/3 olgular arasindan semptomatik viseral metastazi olanlar için hastaliga özgü sagkalim 2,1 ay iken, semptomatik kemik metastazi olanlarda bu süre 17,7 ay olarak belirlenmistir (6). Bu nedenle semptomatik viseral metastazi olan ECOG PS 2/3 olgularin palyatif yöntemlerle tedavi edilmesi ve klinik çalismalara dahil edilmesinin daha uygun olacagi sonucuna varilmistir. SRN’nin yas ile iliskisi incelendiginde 75 yas alti ve üstü gruplarda medyan sagkalim açisindan fark saptanmasa da (sirasiyla 13,7 ve 16,6 ay) peripoperatif ölüm orani yine sirasiyla %1,1’e karsilik %21 (1) olarak belirlenmistir (25). Bir diger çalismada perioperatif mortalite 75 yas ve üzeri hastalarda ve 75 yas alti hastalarda sirasiyla %4,5 ile %1,9 (1) olarak belirlenmistir (26). Yetmis bes yas ve üzeri hastalarda perioperatif mortalite, kan transfüzyonu ve uzamis (8 gün veya daha fazla) hastanede yatis riski 75 yas alti hastalara göre sirasiyla 2,2 kat, 1,5 kat ve 1,6 kat yüksek bulunmustur. SRN sonrasi infeksiyöz, kardiak, respiratuar, veya vasküler komplikasyonlarin ölümle sonuçlanma açisindan riskli oldugu ve merkezin yatak sayisi ve hasta hacmi yüksek merkezlerde komplikasyonlarin ölümle sonuçlanma oranlarinin daha düsük oldugu bildirilmistir (27). Uygun hasta seçimi, SRN sonrasi sistemik tedavinin uygun sürede baslatilabilmesi açisindan önemlidir. SRN morbiditesine bagli olarak sistemik tedavinin gecikmesi veya hiç verilememesi önemli bir sorundur. Bir çalismada SRN uygulanan 65 hastanin %28’inde SRN sonrasi sistemik tedaviye 2 ay içinde baslanamadigi, bu duruma hastalarin %33’ünde cerrahiye bagli, %56’sinda hastalik progresyonu ve %11’inde her iki nedenle sistemik tedaviye baslanamadigi belirlenmistir (28). Bu konuda özellikle lokal tümör evresi T4 olan ve sarkomatoid özellikler olan hastalarin riskli gruplar oldugu ve bu grup hastalarda tedaviye sistemik tedavi ile baslanarak, tedaviden cevap alinmasi durumunda SRN açisindan degerlendirilmelerinin uygun olabilecegini belirtilmistir. Benzer bir çalismada SRN uygulanan 141 olgunun %70’inin ameliyattan medyan 2,5 ay sonra sistemik tedavi aldigini, sistemik tedavi alamayan 43 hastanin ise %30’unda hastalik progresyonu, %21’inde izlem karari verilmesi, %23’ünde hastanin tedaviyi kabul etmemesi, %19’unda perioperatif ölüm ve %7 bilinmeyen nedenler sistemik tedaviyi alamamasinda etkili olmustur (29). Metastatik odak sayisi, metastazlara bagli semptomlarin varligi, tani anindaki performans statüsü, yüksek tümör derecesi ve sarkomatoid özelliklerin varligi SRN sonrasi ölüm ile iliskili degiskenler olarak belirlenirken, sistemik tedavi alamama ile istatistiksel anlamli iliskisi olan tek degisken ECOG performans statüsü olarak bulunmustur. Hangi hastalar için SRN’nin uygun oldugunu belirlemek için olusturulan bir konsensus panelinde SRN önerilen gruplar düsük cerrahi riski olan, primer tümöre bagli semptomlari olan, metastatik tümör yükü az ve akciger ve kemikte sinirli olan, veya metastatik tümör yükü fazla olmasina ragmen cerrahi riski düsük olan ve sistemik tedavi planlanan hastalar olarak siralanmistir (30). Yüksek cerrahi riski olan çok yaygin metastazlari olup primer tümöre bagli semptomlari olmayan hastalarda ise SRN önerilmemistir. Son yillarda bazi yazarlar SRN için uygun hasta seçimi amaciyla bazi objektif kriterlerin ortaya konulmasin amaçlamistir. Culp ve ark. (31) tarafindan yüksek laktat dehirojenaz düzeyi, düsük albümin düzeyi, tani aninda metastatik lezyonlara bagli semptomlarin varligi, karaciger metastazi, retroperitoneal lenf nodlari, supradiyafragmatik lenf nodlari ve T3 veya daha ileri tümör evresi genel sagkalimi olumsuz etkileyen 7 preoperatif degisken olarak saptanmis ve bu degiskenlerin 4’üne sahip olan hastalarin SRN’den fayda görmeyecegi belirtilmistir. Yine Culp ve ark. (32) SEER veritabaninda hedefe yönelik tedavi çaginda SRN yapilan 2478 hastanin verilerini retrospektif olarak incelemistir. Toplum tabanli bu çalismada medyan hastaliga özgü sagkalim 21 ay olarak belirlenmis, RHK’na özgü ölüm riskin arttiran bagimsiz faktörler olarak tani aninda 60 yas ve üstünde olmak, siyahi irk, T3 ve üzeri lokal evre, Fuhrman derece 3 veya 4, primer tümör boyutunun 7 cm ve üzerinde olmasi, bölgesel lenf dügümleri, uzak lenf dügümleri ve sarkomatoid histoloji olarak belirlenmistir. Bu faktörler hasta seçiminde faydali olabilmekle beraber histopatolojik özelliklerin ameliyat öncesi dogru olarak belirlenebilmesindeki zorluklar ve veritabaninda PS ile ilgili bilgi olmamasi bu çalismanin zayif yönleridir. Heng ve arkadaslari da hedefe yönelik tedavi çaginda SRN’den fayda görecek hastalarin belirlenmesi amaciyla “International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database (IMDC)” veritabaninda hedefe yönelik tedavi alan 1658 mRHK hastasinin verilerini retrospektif olarak degerlendirmislerdir (33). Hastalarin 982’sine SRN uygulanmis, 676’sina ise uygulanmamistir. Hemoglobin düsüklügü, kalsiyum yüksekligi, nötrofil sayisinda artis, trombositoz, PS ve tani ile tedavi arasinda 1 yildan kisa zaman olmasi prognostik faktörler olarak belirlenmistir. Hastalar bu prognostik faktörler temel alinarak iyi, orta ve kötü prognozlu gruplara ayrilmislar. Ortalama genel sagkalim SRN yapilan ve yapilmayan olgularda sirasiyla 20,6 ay ve 9,5 ay olarak belirlenmistir (1). Bu çalismada yasam beklentisi 12 aydan kisa olan ve 4 veya daha fazla kötü prognostik faktörü olan hastalarin SRN’den fayda görmedigi sonucuna varilmistir. Son yillarda hedefe yönelik tedavi uygulanan mRHK hastalarinda SRN ile gittikçe artan sayida retrospektif arastirma sonuçlari yayinlanmaktadir. Kuzey Amerika’da birden fazla merkezde 2004 ile 2008 yillari arasinda sunitinib, sorafenib veya bevacizumab ile tedavi edilmis 314 mRHK verileri retrospektif olarak degerlendirilmistir (34). Bu hastalarin 201’ine SRN uygulanmis, 113’üne ise uygulanmamistir. Genel olarak SRN yapilan hastalarin daha genç, daha iyi performans statüsüne sahip ve daha fazla sayida metastatik lezyona sahip oldugu görülmüstür. SRN sonrasi sistemik tedaviye baslama süresi medyan 5 ay olarak belirlenmistir. Medyan genel sagkalim SRN yapilan ve yapilmayan olgularda sirasiyla 19,8 ay ve 9,4 ay (1) olarak belirlenmis. Hastalar Karnofsky PS ≥%80 ve <%80 olarak alt gruplara ayrildiginda iyi PS olan grupta medyan genel sagkalim SRN yapilan ve yapilmayan olgularda sirasiyla 23,9 ay ile 14,5 ay (1), kötü PS olan grupta ise yine sirasiyla 10,1 ay ile 6 ay (8). Bu çalismada SRN’nin genel sagkalimda artisla bagimsiz iliskili oldugu ancak kötü risk grubu ve kötü PS olan olgularda yararinin sinirli oldugu görülmüstür. SEER veritabani retrospektif olarak incelendiginde SRN yapilan hastalarin medyan genel sagkalim sürelerinin hedefe yönelik tedavi çagi öncesinde 13 ay iken hedefe yönelik tedavi çaginda 19 aya yükseldigini, SRN yapilmayan hastalarda ise bu sürelerin 3 ay ve 4 ay oldugunu saptamistir (35). Avrupa’dan bildirilen çok merkezli retrospektif bir çalismada sunitinib ile tedavi edilen 186 mRHK hastasinin verileri degerlendirilmistir (36). Hastalardan 36’sinda SRN yapilmamistir. Bu çalismada SRN bagimsiz iyi prognostik faktör oldugu bildirilmistir. Bu çalismalarda hedefe yönelik tedavi çaginda SRN oranlarinin azalmasina ragmen SRN’nin sagkalimda artis ile iliskili oldugu görülmektedir. Ancak retrospektif çalismalarda rastlantisal olmayan hasta seçiminin sagkalim üzerine etkisi göz ardi edilmemelidir. Günümüzde mRHK’da SRN ve sistemik tedavinin siralamasi önemli bir tartisma konusudur. Önce SRN uygulanmasi metastatik lezyonlarin tedavisini geciktirebilmekte, bazi olgularda cerrahi morbidite nedeniyle sistemik tedavi verilemeyebilmektedir. Hedefe yönelik tedavi ajanlarinin sitokinlerden farkli olarak primer tümörde de boyut küçülmesini saglayabilmektedir. Bu özellik tani aninda rezeksiyona uygun olmayan tümörün sistemik tedavi ile küçültülerek SRN’ye uygun hale getirilmesini gündeme getirmistir. Sistemik tedavinin önce verilmesinin diger avantajlari metastatik lezyonlarin erkenden tedavisinin mümkün olmasi ve sadece sistemik tedaviye yanit veren olgulara SRN uygulanmasiyla tedaviye yanit vermeyecek hastalarin gereksiz cerrahi morbiditeden kurtarilmasi olarak sayilabilir. Sistemik tedavinin önce verilmesinin dezavantajlari olarak artmis cerrahi komplikasyonlar, yara iyilesmesi sorunlari ve sistemik tedavi sirasinda progresyon olan hastalarin cerrahi sansini kaybetmeleri sayilabilir. Sistemik tedavi öncesi biyopsi spesimenleri ile sistemik tedavi sonrasi SRN spesimenlerinin karsilastirilabilmesi ise sistemik tedavinin histopatolojik etkilerinin arastirilabilmesine de firsat vermektedir. Primer tümörün sistemik tedavi ile küçültülmesi konusunda ilk zamanlar yayinlanan olgu sunumlarindaki etkileyici bulgularin, daha sonra yayinlanan çalismalarla, tüm hastalar için geçerli olmadigi anlasilmistir. Bex ve ark. (37) primer tümörü rezektabl olmadigi düsünülen 10 mRHK hastasinda sunitib tedavisi sonucu 6 hastada tümör boyutunun küçüldügü, ve RECIST kriterlerine göre küçülme oraninin medyan %14 oldugunu ve küçülmenin en belirgin olarak 2 ile 4 ay arasinda gerçeklestigini bildirmistir. Bir baska retrospektif çalismada medyan tümör boyutu 9,6 cm olan hastalarda tedavi sorasi medyan 62. günde tümör boyutunda degisiklik medyan -%7,1 ve -6,6 mm olarak belirlenmis ve tümör boyutunda %30 veya daha büyük oranda küçülmenin çok nadir oldugu belirtilmistir (38). Bu çalismalar hedefe yönelik tedavi ile primer tümörde küçülme saglanarak cerrahiye daha uygun hale getirilmesinin kural olmadigini göstermektedir. Hedefe yönelik tedavi gören hastalarda cerrahi teknik ve morbidite ile ilgili kaygilar vardir. Sunitinib tedavisi sonrasi fibroz, cerrahi planlarin kaybolmasi, anormal damarsal olusumlarin ortaya çikmasi ve böbrek çevresinde yapisikliklar gibi sebeplerle cerrahi teknikte güçlüklerle karsilasilabilecegi bildirilmistir (39,40). Ayrica sunitinib sonrasi SRPN yapilan hastalarda uzamis idrar kaçagi görülebilmektedir (41). Diger yandan MD Anderson Cancer Center’da SRN öncesi hedefe yönelik tedavi alan 70 hasta ile önce SRN yapilan 103 hasta cerrahi komplikasyonlar açisindan karsilastirildiginda genel komplikasyon ve Clavien siniflamasina göre 3 ve üzeri derecede komplikasyon görülme oranlari arasinda anlamli bir fark saptanmis (625), ancak SRN öncesi hedefe yönelik tedavi alma ile yara komplikasyonlari arasinda anlamli bir iliski saptanmistir (1) (42). Sistemik tedavi alan hastalarda SRN sirasinda artmis komplikasyonlarin önlenmesi için bevacizumabin cerrahiden 4 hafta, diger ajanlarin ise 1 gün önce kesilmesinin yeterli oldugu bildirilmistir (43). SRN öncesi hedefe yönelik tedavi alan hastalarda gerek primer tümörün gerekse de metastatik odaklarin tedaviye yanit vermesi iyi prognostik faktör gibi görülmektedir. Örnegin berrak hücreli mRHK olan ve SRN öncesi sunitinib alan hastalarda primer tümör boyutunda %10’dan daha fazla küçülme olan ve %10’dan az küçülme olan hastalarda 2 yillik sagkalim olasiligi sirasiyla %78,8 ile %27,3 olarak belirlenmistir (1) (44). MSKCC kriterlerine göre orta veya kötü risk grubu hastalarda hedefe yönelik tedavi sirasinda metastatik odaklarda progresyon görülmesinin kötü sagkalimla iliskili oldugu bildirilmistir (45). Yine ayni çalismada SRN için sistemik tedaviye ara verildigi dönemde hastalarin %36’sinda progresyon görüldügü ve cerrahi sonrasi sistemik tedavinin tekrar baslanmasiyla bu hastalarin %76’sinda hastalikta stabilizasyon veya gerileme saglandigi bildirilmistir. SRN öncesi hedefe yönelik tedaviye hastanin cevabi SRN için hasta seçiminde kullanilabilecekse de henüz sistemik tedaviye ara verilerek SRN’nin yapilmasi için en uygun zamanin ne oldugu konusunda fikir birligi yoktur (46). Hedefe yönelik tedavi çaginda SRN’nin faydasi ve sistemik tedavi ile siralamasinin nasil olmasi gerektigi konulari faz 3 randomize CARMENA ve SURTIME çalismalari ile arastirilmaktadir. EORTC tarafindan yürütülen SURTIME çalismasinda hastalar önce SRN ve daha sonra sunitinib alan kol ile önce sunitinib ve daha sonra SRN yapilan kola randomize edilmektedir. Fransa’da yürütülen CARMENA çalismasinda ise hastalar SRN ve daha sonra sunitinib tedavisi verilen kol ile sadece sunitinib verilen kola randomize edilmektedir (46). Avrupa Üroloji Dernegi RHK kilavuzunda SRN iyi performans statüsü olan, primer tümörü büyük ve metastaz yükü düsük hastalarda önerilmekte, kötü performans statüsü olan veya yüksek risk grubunda olan, küçük primer tümörü ve yüksek metastatik yükü olan ve/veya sarkomatoid tümörü olan hastalarda önerilmemektedir (47). Ayrica SRN’nin interferon-alfa ile birlikte uygulanmasinin iyi PS olan hastalarda sagkalimi iyilestirdigi belirtilmistir. Az sayida metastazi olan hastalarda es zamanli SRN ve metastatektomi ile sagkalimin iyilestirilebilecegi veya sistemik tedavinin geciktirilebilecegi belirtilmektedir. Bu konuda varilan sonuç ve yapilan önerilerin kanit dereceleri düsüktür. Sonuç olarak; hedefe yönelik tedavi çaginda SRN’nin yararini gösteren birinci derece kanit bulunmamaktadir. Bununla beraber mevcut veriler SRN’nin mRHK’nin multidisipliner tedavisi içinde hedefe yönelik tedavi çaginda da önemli bir yer tutmaya devam ettigini göstermektedir. Ancak tüm hastalar SRN’den fayda görmemektedir. Bu nedenle tedavinin kisisellestirilmesi ve uygun hasta seçimi önemlidir. Uygun hasta seçimi ile yol gösterici ilgili bazi kriterler öne sürülmüstür. Bunlar arasinda PS, cerrahi risk, metastatik yük, metastazlarin yeri, sayisi ve semptomlari, histopatolojide sarkomatoid özellikler olmasi, hastane ve cerrahin tecrübesi ve hasta tercihi dikkate alinmasi gerekli etmenler arasinda sayilabilir. Öncelikle SRN için uygun olmayan hastalarin sistemik tedavi sonrasi SRN açisindan tekrar degerlendirilebilir. Diger yandan ülkemizde mRHK sistemik tedavisinde ilk basamagin halen immünoterapi oldugu gerçegi SRN karari verilirken göz önünde bulundurulmalidir. Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu tarafindan degerlendirilmistir, Çatismasi: Yazar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir, Finansal Destek: Çalismamiz için hiçbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.
