Giris
Böbrek hücreli kanserler erkeklerde ve kadinlarda en sik görülen 10 kanser arasindadir ve noninvaziv görüntülemenin artmasi ile daha sik tespit edilmesi nedeniyle sikligi her yil artmaktadir. 2014 yilinda Amerika’da bu hastalikta 63920 yeni olgu ve 13860 ölüm olacagi hesaplanmistir (1). Erken tani ve son 10 yilda etkili tedavilerin gelismesi ile ölüm hizi hafifçe azalmakla birlikte (2) tani aninda metastatik hastaligi olanlarda prognoz hala oldukça kötüdür. Son 10 yilda metastatik böbrek hücreli kanser (mBHK) tedavisinde hedefe yönelik tedaviler hastaligin yönetimini beligin bir sekilde iyilestirmistir. Vascular endothelial growth factor (VEGF) ve mamalian target of Rapamycin (mTOR) yolaklarini hedefleyen anti-anjiojenik ajanlar büyük ölçüde berrak hücreli karsinom olmak üzere mBHK tedavisinde etkisini kanitlamistir. Eskiden beri tek basina veya kombine olarak kullanilan immünoterapi ajanlari Interferon alfa (IFNα) ve interlökin-2 (IL2) etkinlik ve toksisite anlaminda geride kalirken daha yakin zamanda sitotoksik T-lenfosit antijen-4 (CTLA-4) ve programli ölüm-1 (PD-1) reseptörleri ve ligandlari (PD-L1) gibi “checkpoint” hedefli inhibitörler ile yeniden gündeme gelen immünoterapi ile umut veren sonuçlar alinmistir. Ayni zamanda hedefe yönelik tedaviler ile immünoterapi kombinasyonlari da daha fazla ve uzun süreli etkinlik elde etme amaci ile kullanilmakta ve arastirilmaktadir (Tablo 1).
VEGF Yolagini Kullanan Tedaviler
Bu yolagi kullanan ajanlar içinde mBHK tedavisinde hakkinda en fazla deneyimin oldugu reseptör tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) sunitinib, sorafenib ve pazopanib ile birlikte metastatik kolorektal kanserde kullanilmasi nedeniyle çok iyi bilinen bevacizumab ile yakin zamanda ikinci basamak mBHK tedavisinde onay almis bir TKI olan axitinib bulunmaktadir. VEGF yolagini kullanan ve henüz klinik arastirmalari devam eden Tivozanib, Cabozantinib, Dovitinib ve Lenvatinib mBHK tedavisinde çesitli basamaklarda denenmektedir. Bevacizumab: AVOREN çalismasinda TKI’lerinden farkli olarak bir VEGF monoklonal antikoru olan Bevacizumab’in IFNα ile kombinasyonu tek basina IFNα ile karsilastirilmistir (3). Bu çalismada ortalama progresyonsuz sagkalim (PFS) Bevacizumab ile IFNα kolunda 10,5 ay, tek basina IFNα kolunda 5,4 ay (63) bulunmus; çalisma dizayninda crossover yapilabildiginden genel sagkalim (OS) faydasi istatistiksel olarak anlamli bulunmamistir. Bu çalismaya dayanarak Bevacizumab ile IFNα kombinasyonu birinci basamakta önerilmistir. Bevacizumab tek ajan olarak TKI veya sitokin tedavisi basarisiz olan hastalara önerilmektedir. Sunitinib: VEGF reseptörü ve platelet-derived growth factor reseptörünü (PDGF-R) hedefleyen bir multi-target küçük moleküllü TKI olan Sunitinib mBHK tedavisinde ilk basamakta onay alan ilk TKI’dir. Motzer ve ark. (4) tarafindan yapilan randomize faz 3 çalismada Sunitinib ve IFNα birinci basamakta karsilastirilmistir. Çalismanin yapildigi tarihte IFNα birinci basamak tedavide kullanilmaktaydi. Sunitinib, IFNα ile karsilastirildiginda belirgin olarak artmis PFS (sirasi ile 11 ay, 6 ay) ve objektif yanit orani (ORR) (sirasi ile %34, %6) sagladi. Bu çalisma temel alinarak birinci basamak mBHK tedavisinde FDA tarafindan onay almistir. Uzun dönem takiplerde OS, Sunitinib kolunda 26,4 ay iken, IFNα kolunda 21,8 ay olmustur (51) (5). IFNα, Everolimus ve Bevacizumab ile kombinasyonlari ciddi toksisite profili nedeniyle sonlandirilmistir (6,7,7,8). Sorafenib: Sunitinib ile benzer sekilde VEGF, PDGF-R, c-Kit, and c-MET üzerinde inhibitör etki gösterir. Faz 3, randomize ve çift kör bir çalisma olan TARGET çalismasinda plasebo ile karsilastirilmis sorafenib ile 5,5 aylik medyan PFS elde edilirken plasebo ile 2,8 ay bulunmustur (9). Bu çalismada da crossover yapilmis olmasina ragmen Sorafenib grubunda 17,8 aylik bir OS elde edilirken plasebo grubunda bu süre 14,3 ay olmustur (287). Birinci basamakta IFNα ile karsilastirildigi bir faz II çalismada (10), Sorafenib kolunda 97 hastanin 65’inde (%67) progresyon ve medyan PFS 5,7 ay olurken, IFNα kolunda 92 hastanin 56’sinda (%60) progresyon ve medyan PFS 5,6 ay olmasi çalismanin erken sonlandirilmasina neden olmustur. Günümüzde Sorafenib kilavuzlarda ikinci basamak tedavide kendisine yer bulmustur. Pazopanib: Ikinci kusak TKI olan Pazopanib nefrektomi sonrasi adjuvan tedavi olarak ve sitokin tedavisi sonrasi ikinci basamak olarak kullanildigi bir faz 3 çalisma ile ortaya çikmistir (11,12). Bu çalismada pazopanib ve plasebo gruplari 2:1 oranli olarak randomize edilmis ve progresyonda crossover seçenegi sunulmustur. Toplam 435 olgunun yarisi daha önce sitokin almis olan 290 tanesi Pazopanib grubuna, 145 tanesi de plasebo grubuna randomize edilmistir. PFS, Pazopanib grubunda 9,2 ay iken plasebo grubunda 4,2 ay ölçülmüs (1). Al grup analizinde daha önce tedavi almamis hastalarda Pazopanib ile PFS 11,1 ay, plasebo ile 2,8 ay (1), Sitokin tedavisi sonrasi Pazopanib grubunda ise PFS 7,4 ay, plasebo grubunda 4,2 ay (1) bulunmus. COMPARZ çalismasi (13), birinci basamak mBHK tedavisinde Pazopanib ile Sunitinib’i karsilastirmis, çalismaya daha önce tedavi almamis berrak hücre histolojili mBHK hastalari dahil edilmistir. Bin yüz on hastanin dahil edildigi çalismada 36 aylik takip sonrasi ortalama PFS, Pazopanib grubunda 8,4 ay, Sunitinib grubunda 9,5 ay bulunmus. OS ara analizinde Pazopanib ve Sunitinib için sirasi ile 28,4 ve 29,3 ay (275) tespit edilmis. Yan etki profili ve hasta tercihi Pazopanib lehine olarak degerlendirilmis. Bu çalisma ile birinci basamakta Pazopanib, Sunitinib’e göre non-inferior olarak degerlendirilmis, ORR ve OS benzer bulunmus. Daha az advers olay ve yasam kalitesi (QoL) skoru, Pazopanib tedavisinin benzer etkinlik ve daha iyi QoL için önerilebilir oldugunu gösterse de her iki kolda tedaviyi birakma oranlari benzer bulunmus. Axitinib: Bir diger ikinci kusak TKI olan Axitinib, bir faz 3 çalisma olan AXIS çalismasinda Sorafenib ile birinci ve ikinci basamak mBHK tedavisinde karsilastirilmistir (14). Ikinci basamak kolunda, birinci basamakta sitokin, Sunitinib, Temsirolimus, ve Bevacizumab sonrasi progresyon gösteren hastalar çalismaya alinmis. Primer sonlanim noktasi PFS olan çalismada Axitinib ile PFS 6,7 ay iken Sorafenib ile 4,7 ay bulunmus (1). Alt grup analizinde önceden Sunitinib almis hastalarda ortalama PFS, Axitinib ile 4,8 ay, Sorafenib ile 3,4 ay bulunmus (11). Advers etki bakimindan Axitinib, Sorafenib ile karsilastirildiginda artmis hipertansiyon ve hipotiroidi ve daha az el-ayak sendromu ile birliktelik göstermistir. Günümüzde TKI refrakter hastalarda Axitinib, standart ikinci basamak tedavi olarak önerilmektedir (15).
mTOR Yolagini Kullanan Tedaviler
Bu yolagi kullanan ajanlar Temsirolimus ve Everolimus’tur. Temsirolimus: Temsirolimus, birinci basamak mBHK tedavisinde kötü prognoz kriterleri tasiyan hastalarda bir faz 3 çalismada kullanilmistir (16). Kötü prognoz kriterleri, belirtilen kriterlerden 3 veya fazlasina tedavi öncesinde sahip olunmasi olarak degerlendirilmis: o LDH üst sinirdan 1,5 kat ve daha fazla olmasi o Hemoglobin normal degerden düsük olmasi o Düzeltilmis kalsiyum degerinin 10 mg/dl’den fazla olmasi o Tanidan itibaren tedaviye kadar geçen sürenin 1 yildan az olmasi o Karnofsky performans durumunun %60-70 olmasi o Çoklu organ metastazlari Bu çalismada BHK’nin tüm histolojik tipleri dahil edilmis ve 3 kola ayrilmis: 1. IFNα, 2. Temsirolimus, 3. Temsirolimus + IFNα. Primer sonlanim noktasi OS olarak belirlenmis. OS; Temsirolimus kolunda 10,9 ay, IFNα kolunda 7,3 ay ve Temsirolimus + IFNα kolunda 8,4 ay olarak bulunmus. Temsirolimus kolu IFNα kolu ile karsilastirildiginda p=0,008 iken, IFNα kolu kombinasyon kolu ile karsilastirildiginda p=0,70 bulunmus. Kötü prognoz kriterlerine sahip 65 yas alti hastalarin IFNα grubuna göre Temsirolimus’tan daha fazla faydalandigi gösterilmis. Berrak hücreli histolojili hastalar da Temsirolimus’tan daha fazla fayda görmüsler. Orta dereceli prognostik riski olan ve 65 yas üstü hastalar IFNα tedavisinden daha fazla faydalanmislar. Bu çalismanin sonuçlarina göre Temsirolimus kötü prognostik riske sahip mBHK hastalarinda birinci basamakta kategori 1A olarak tavsiye edilmektedir. Önceden Sunitinib kullanmis hastalarda ikinci basamakta Temsirolimus’un Sorafenib ile karsilastirildiginda PFS ve OS katkisi saglamadigi gösterilmistir (17). Bu çalismalar mBHK tedavi algoritmasinda VEGF hedefli tedavi ile mTOR inhibitörlerinin siralamsinin önemli olabilecegini göstermistir. Everolimus: Everolimus, VEGF TKI tedavisi sonrasinda progresyon gösteren mBHK ikinci basamak tedavisinde çalisilmis potent bir mTOR inhibitörüdür (18). Motzer ve ark. (19) tarafindan yapilan çift kör, plasebo kontrollü faz 3 çalismada berrak hücre histolojisi olan daha önce 1 veya 2 basamak VEGF hedeflenmis tedavi sonrasi progresyon gösteren 410 hasta dahil edilmis. Hastalar 2:1 oraninda iki kola randomize edilmis. Birinci kolda everolimus + en iyi destekleyici tedavi, ikinci kolda en iyi destekleyici tedavi uygulanmis. Progresyon durumunda Everolimus koluna geçise izin verilmis. On üç aylik takipte iki ara analiz yapilmis, ortalama PFS Everolimus kolunda 4 ay, plasebo kolunda 1,9 ay bulunmus (30). Everolimus kolunda stomatit, enfeksiyon ve pnömonit gibi advers olaylar daha sik görülmüs. Bu sonuçlar ile Everolimus önceden VEGF TKI tedavisi almis hastalarda ikinci veya üçüncü basamak tedavide önerilmistir (20).
Immünoterapi
2005 öncesinde sitokinler (INFα ve IL2) mBHK tedavisinde tek basina veya kombinasyon olarak kullanilan en etkili tedavi ajanlariydi. Hastalar tarafindan zor tolere edilen bu tedaviler daha az toksik ve daha etkili TKI tedavilerine yerlerini terk etseler de immünoterapinin mBHK üzerindeki etkinliginin bilinmesi CTLA-4 inhibitörlerinin (Ipilimumab) ve PD-1/PD-L1 inhibitörlerinin (Nivolumab) klinik arastirmalarda kullanilmasinin yolunu açmistir (21,22). Lenfosit aktivasyon gen-3 (LAG-3) gibi baska önemli immünomodülatörleri hedefleyen IMP321 gibi ajanlar (23) ve insan lökosit antijeni (HLA) class 1 ve 2’ye baglanarak T hücre aktivasyonu saglayan IMA901 (24) gibi asilar üzerinde çalisilmaktadir. Interferon alfa (IFNα): Genis bir restrospektif analize göre tek ajan olarak IFNα 13 aylik medyan OS saglamistir (25,26). IFNα, seçilmis hasta gruplarinda efektif bir opsiyon ve klinik arastirmalarda karsilastirilan standart tedavi olarak kullanilmaya devam edilmektedir (25). mBHK birinci basamak tedavisinde Bevacizumab ile kombinasyonu önerilen tedavi planlari arasindadir. Yüksek doz Interlökin-2 (HD-IL2): 2005 yili öncesinde HD-IL2 mBHK tedavisinde uzun süreli yanit elde edilebilen tek tedavi seçenegiydi. Halen de %5-7 hastada zun süren yanit elde edilebilmektedir. Iki yüz elli bes hastanin katildigi bir çalismada HD-IL2 ORR %14 ve bunlarin %5’inde tam yanit bildirilmistir (27). HD-IL2 tedavisi sonrasinda uzun süreli takip sonucunda %20’ye yakin hastanin 5 yildan fazla yasadigi bildirilmistir (28). HD-IL2 tedavisinde en büyük güçlük yan etki yönetimi ile ilgilidir. Hipotansiyon, kapiller kaçis sendromu gibi advers etkiler ciddi olabileceginden hasta seçimi çok önemlidir. Sonuç olarak; konvansiyonel kemoterpilere yanit vermeyen, geçmiste IL-2 ve INFα gibi sinirli etkinligi olan ve hastalar tarafindan tolere edilmesi zor tedaviler ile fayda saglanabilen mBHK, günümüzde VEGF ve mTOR hedefli tedaviler sayesinde yönetilebilir toksisite profilleri, daha iyi yanit ve daha uzun sagkalim ile tedavi edilir hale gelmistir. Malign melanom gibi immünoterapinin çok önemli oldugu bir hastalikta basari saglamis olan “check point” inhibitörleri ile yapilan klinik arastirmalarda umut verici sonuçlar alinmaktadir. Yakin gelecekte hem immünoterapi hem de potansiyel olarak yeni tanimlanacak hedeflere yönelik tedaviler ile 10 yil öncesinde ikinci basamak tedavi seçeneginin olmadigi bir hastalikta daha basarili sonuçlari tartisacagimizi umuyorum. Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu ve editörler kurulu disinda olan kisiler tarafindan degerlendirilmistir, Çikar Çatismasi: Yazar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir, Finansal Destek: Çalismamiz için hiçbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.
