ÖZET

Son yıllarda hedefe yönelik ajanların özellikle progresyonsuz survide iyileştirme ve yaşam kalitesinde artışla tedaviye dahil olmasıyla, ileri evre/metastatik renal hücreli karsinom (RHK) hastalarının tedavisinde yaşam kalitesi değerlendirmeleri önemli bir konu haline gelmiştir. Yaşam kalitesi hedefe yönelik tedavide ilk seçenek ajanı belirlemeyi tercih etmeyi etkileyen en önemli faktörlerden biri haline gelmiştir. İlk seçilen ajanla tedavide saptanan yaşam kalitesi deneyimi, ikinci basamak tedavideki ajanı seçmeyi de etkileyebilmektedir. Yaşam kalitesinin sadece tedaviye bağlı ortaya çıkan etkilerden değil hastalığın kendisinde görülen semptomlar ve ona bağlı olarak görülen klinik komplikasyonlardan da etkilenmesi beklenebilir. Bu derlemede ileri evre/metastatik RHK’da hedefe yönelik tedavi çağında hastaların yaşam kalitesi ile ilgili yapılmış çalışmaları değerlendirmeyi amaçladık.

Giriş

Böbrek tümörlerinin renal hücreli karsinom (RHK) insidansı gün geçtikçe artmaktadır. Tüm malignitelerin %3’ünü RHK oluşturur (1). Yeni tanıların yaklaşık %60’ı rastlantısal olmasına rağmen tanı anında hastaların %25’i metastatiktir (2). Metastatik RHK tedaviye en dirençli tümörlerden biridir. Klasik sitotoksik kemoterapinin RHK’da antitümöral etkisi minimaldir (3). İnterferon-alfa (IFN-α) veya interlokin-2 (IL-2) bazlı sitokin tedavisi ile objektif cevap oranları ise sadece %15-30 arasındadır ve ciddi yan etkiler oluşmaktadır (4). RHK’nın moleküler biyolojisinin günümüzde daha iyi anlaşılması ile ileri evre/metastatik RHK’lı hastaların tedavisinde hedef alınabilecek birçok moleküler yol belirlenmiştir. Bununla beraber RHK tedavisi son yıllarda dramatik olarak değişmiş ve hızla değişmeye devam etmektedir (5).

Günümüzde hedefe yönelik ajanların özellikle progresyonsuz survi ve prognozda iyileştirme, yaşam kalitesinde artışla tedaviye dahil olmasıyla, ileri evre/metastatik RHK hastalarının tedavisinde yaşam kalitesi değerlendirmeleri önemli bir konu haline gelmiştir. Yukarıda bahsedilen IFN-α ve IL-2 gibi klasik tedaviler yaşam kalitesine negatif etki oluşturan yüksek seviyede toksisite oluşmasına neden olmaktadırlar. Hedefe yönelik ajanların ise yüksek etkinlik ve daha iyi tolere edilebilmeleri ile sitokinlere kıyasla yaşam kalitesine daha olumlu etkileri vardır (6). Ancak yine de bazı ajanların tedavi süresince hastanın yaşam kalitesine etki edecek yan etkileri görülebilir. Bu nedenle, ajanların tedavide semptomları rahatlatma ve iyileştirme süreci, tedaviye bağlı yan etkilerin tolere edilebilme süreci ve yan etkilere müdahele edebilme ve düzeltme sürecinin tümü hastaların bu ajanlara bağlı oluşan yaşam kalitesini etkileyecektir. Daha da önemlisi, ilk basamak tedavide seçilen ajanın hastada görülen yaşam kalitesine olan etkisi, ikinci basamak tedavide seçilecek olan ajanı belirlemede önemli hale gelecektir. Burada önemli olan diğer bir husus hastalığın seyrinde görülen iştahsızlık, kaşeksi, halsizlik, güçsüzlük, ağrı, anemi ve tromboembolik hadiseler gibi sık görülebilen semptom ve komplikasyonları değerlendirip müdahele edebilme yaşam kalitesi için önemlidir. Tüm bu bilgiler ışığında, sunulan derlemede literatürde yer alan ve hedefe yönelik ajanların kullanıldığı RHK hastalarında yaşam kalitesini değerlendirip sonuçlarını veren çalışmalar incelendi.

Renal Hücreli Karsinom Hastalarında Yaşam Kalitesini Ölçen Sorgulama Formları

-The Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G)

Bu skala, 1987’den beri kullanılan ve şu anda dördüncü versiyonu bulunan (FACT, FACT-G) 27 maddeden oluşan sorgulama formudur (7). Fiziksel, sosyal/aile, duygusal ve işlevsel olmak üzere mutluluk durumunu ölçen 4 ana kategoriden meydana gelir.

-European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30

Avrupa kanser araştırma ve tedavi organizasyonu ‘European Organisation for Research and Treatment of Cancer’ (EORTC) tarafından 1986’da geliştirilmeye başlanan ve güncel olarak 3.0 versiyon tipi kullanılan 30 sorudan oluşan yaşam kalitesini değerlendiren skaladır (EORTC-QLQ-C30) (8). En önemli özelliklerinden biri hastalığa özgü ek skalalarının oluşturulmasıdır ancak metastatik RHK için böyle bir ek oluşturulmamıştır (9).

-Functional Assessment of Cancer Therapy–Kidney Symptom Index-15 item (FKSI-15)

Belirti ve semptomlar, solunumsal yakınmalar, yaşam kalitesi ve duygusal alanlar olmak üzere 4 durumu sorgulayan ve 15 maddeden oluşan bu skala doğu ülkeleri onkoloji grubu ‘Eastern Cooperative Oncology Group’ (ECOG) tarafından geliştirilmiştir (10). Böbrek kanserlerinde görülen 34 semptomun klinisyenler ve hastalar tarafından değerlendirilip oranlanarak 15 maddeye indirgenmesiyle oluşturulmuştur.

-Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms (FKSI)

FKSI-15 skalasından sonra geliştirilmiştir (11). Metastatik RHK’nin semptomlarını içeren ve 9 maddeden oluşan daha sade bir skaladır.

-EuroQoL-5D (EQ-5D)

EQ-5D ve EQ-Visual analog scale (VAS) olmak üzere iki kısımdan oluşur. Bu skala birçok sağlık sorunu ve tedavilerde kullanılmaktadır. EQ-5D, beş sağlık alanını içerir (mobilite, kendine bakabilme, genel aktiviteler, ağrı/konforsuzluk ve anksiyete/depresyon). Bu skalaları tek başlarına değil, iki bölümü beraber kullanmak uygundur (12).

-Progresyon veya Toksisite Semptomlarının Olmadığı Kaliteli Zaman

Semptom veya toksisitenin olmadığı zaman ‘The Time Without Symptoms or Toxicity’ (TWiST) kanser semptomlarının veya tedaviye bağlı toksisitenin olmadığı dönemdir. Q-TWiST sorgulama formu, hayat kalitesini ölçerken tedavinin hastanın hayatına etkisini değerlendirir (13,14).

Sorgulama formlarının kullanımıyla hedefe yönelik ajanların çağında ileri evre RHK hastalarının yaşam kalite değerlendirmeleri önemli hal almıştır. Literatürde yer alan çalışmalara bakacak olursak herhangi bir sorgulama formunun diğerlerine üstünlüğünü gösterecek kanıt yoktur. Seçilen skalaya göre yaşam kalite değerlendirmeleri arasında herhangi bir ajanın diğerine göre anlamlı olarak farkı ortaya çıkabilir. Bu konu hakkında yaptıkları değerlendirmede Lambea ve ark., (15) yaşam kalitesini Karnofsky performans statü (KPS) skalası veya ECOG performans statü (PS) skalası ile ölçümün yeterli olmayacağını bildirmişlerdir. Dahası, FKSI ve FKSI-DRS skalalarının RHK için daha uygun içerikte olduğunu ve bu hastaları değerlendirmede daha yaygın olarak kullanılmasını önermişlerdir. Yapılmış olan çalışmalarda yaşam kalitelerinde bozulmaya rastlamadıklarını belirtmişlerdir (15).

Cella ve ark. (16) sunitinib veya IFN-α ile tedavi edilen metastatik RHK hastalarında yaşam kalitesini değerlendirmişler ve sunitinib ile daha üstün yaşam kalitesi sağlandığını bildirmişlerdir. Buna göre, FKSI-DRS ve FKSI-15 sorgulama formlarında ara dönem sonuçlarında sunitinib ile daha yüksek skorlar sağlanmış olup tedavinin ilk siklusu sonrasında FKSI-15 ile her iki grupta da skala sınırının altına düşmüştür. FKSI-DRS ile de IFN-α grubu sınırın altına düşerken, sunitinib grubu sınırın hemen üzerinde kalmıştır. FACT-G ile sunitinib grubunda daha iyi skorlar elde edilirken EQ-5D ve EQ-VAS ile her iki grupta benzer sonuçlar elde edilmiştir. Patil ve ark.’nın (17) yapmış olduğu bir çalışmada da sunitinib ile IFN-α kıyaslanmış ve TWiST sorgulama formu ile sunitinib alan grupta yaşam kalitesi IFN-α alanlara göre daha yüksek bulunmuştur. Bu çalışmalar hedefe yönelik ajanların sitokin bazlı tedavilerden yaşam kalitesi açısından da üstün olduğunu göstermiştir.

Cella ve ark.’nın (18) pazopanib ile plaseboyu ileri evre RHK hastalarında kıyasladıkları bir başka faz 3 çalışmada yaşam kalitesinin plaseboya göre pazopanib alanlarda daha az bozulduğunu saptamışlardır. Yazarlar, pazopanib ile daha önceki çalışmalarda elde edilen progresyonsuz survide artışın yanında bu çalışmada da EQ-5D VAS ile istatistiksel olarak anlamlı saptadıkları skorlara göre yaşam kalitesinin de bozulmadığını bildirilmişlerdir (18). Sternberg ve ark.’nın (19) pazopanib ile plaseboyu kıyasladıkları çalışmada da EORTC-QLQ-C30, EuroQoL (EQ-5D ve EQ-5D-VAS) ile değerlendirilen hastalarda yaşam kaliteleri arasında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır. Pazopanibin yaşam kalitesini bozmadığı bildirilmiştir.

Bukowski ve ark.’nın (20) sorafenib ile plaseboyu kıyasladıkları önemli bir çalışmada ileri evre RHK olan hastaların yaşam kaliteleri FACT, FKSI ve FACT-G ile değerlendirilmiştir. Buna göre sorafenib ve plasebo grubunda skor anlamında istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır. FKSI ile yapılan tekli analizlerde semptomlar ve endişe (örn; öksürük, ateş, solunum yetmezliği, hayattan zevk alabilme, durumun daha kötü olacağı endişesi gibi) sorafenib ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre daha düşük saptanmıştır. Sadece tedaviye bağlı yan etki endişesi palsebo grubunda daha avantajlı bulunmuştur. Çalışmadan elde edilen diğer önemli bir bulgu da FKSI skorunun survi için prediktif faktör olarak saptanması olmuştur.

Miyake ve ark.’nın (21) Japon hastalarda yapmış olduğu 85 hastalık prospektif bir çalışmada metastatik RHK olan hastalara sorafenib tedavisi verilirken yaşam kaliteleri SF-36 ile değerlendirilmiş ve sorafenib sonrası 3. ayda mental sağlık skorunun tedavi öncesine göre anlamlı olarak arttığını saptamışlardır. Sonuç olarak sorafenibin yaşam kalitesinde bozulmaya yol açmayacağı vurgulanmıştır. Ancak, çalışmanın randomize edilmemiş olması ve dar hasta grubunu içermesi zayıf tarafları olmuştur.

mTOR inhibitörleri ile ilgili çalışmaları inceleyecek olursak Motzer ve ark.’nın (22,23) 2008 ve 2010’da yayınlanan faz 3 çalışmalarında everolimus ile plasebo karşılaştırılmıştır. EORTC-QLQ-C30 ve FKSI-DRS ile yapılan ilk çalışmanın sonuçlarında her iki kol arasında anlamlı fark saptanmazken everolimusun plaseboya göre yaşam kalite seviyesini koruduğu bildirilmiştir (22). İkinci çalışmada KPS ve FKSI-DRS kullanılarak saptanan ve yayınlanan nihai sonuçlara göre everolimus ile plaseboya kıyasla kötüye gidişte anlamlı olarak daha uzun süre geçtiği bildirilmiştir (23).

Parasuraman ve ark.’nın (24) temsirolimus ile IFN-α ve de temsirolimus + IFN-α alan 3 grubu EQ-5D ve TWiST ile değerlendirmişlerdir. Temsirolimus ile yaşam kalitesinde ve survide artış saptanmıştır. Sadece temsirolimusun sadece IFN-α’ya göre daha yüksek yaşam kalitesi sağladığı vurgulanmıştır. Yang ve ark.’nın (25) temsirolimus ile IFN-α’yı EQ-5D kullanarak kıyasladıkları bir başka çalışmada da temsirolimus ile yaşam kalitesinde artışın saptandığı bildirilmiştir.

İleri evre RHK olan hastaların yaşam kalitesinde önemli olan diğer semptom ve komplikasyonlar, diğer malign hastalıklarda da rastlanan kaşeksi, halsizlik, ağrı, anemi, venöz tromboembolizm ve kemik metastazı sonrası ortaya çıkan durumlardır. Bu durumlara yönelik destek tedavisi hastanın konforu ve yaşam kalitesi için önemlidir. Yapılan destek tedavisinin hastalığın kendisini düzeltmediği sadece semptomlara yönelik tedavi olduğu akılda tutulmalıdır.

Sonuç olarak ileri evre RHK hastalarında yapılan çalışmalarda yaşam kalitesi için kullanılan sorgulama formlarının kullanımı homojenlik göstermemektedir. Herhangi bir skalanın diğerinden daha kullanılabilir olduğunu söylemek mümkün değildir. Ancak kullanılan skalaya göre tedavide kullanılan ilaçların yaşam kalitesine etkilerinde farklı sonuçlar ortaya çıkabilir ve bu ilaç seçimini etkileyebilir. Bütün bunların yanında yapılmış olan çalışmaların hiçbirinde yaşam kalitesinde bozulmaya rastlanılmadığı hatırlanmalıdır. Artık günümüzde ileri evre RHK tedavisinde ikinci ve üçüncü basamak tedavi seçenekleri vardır ve tedavinin erken döneminde elde edilen yaşam kalitesi sonuçları sonraki tedaviyi belirlemede etkili olmaktadır. Her ilacın kendine özgü yan etki profili olduğundan bunların yaşam kalitesine etkisini ölçen çalışmalara ihtiyaç vardır. Yakın gelecekte hedefe yönelik ajanların seçiminde yaşam kalitesi çalışma sonuçlarının en önemli kriterlerden birisi olacağı muhakkaktır.