ÖZET

Kasa invaze olmayan mesane kanseri (KİOMK) tanısı; düşük, orta ve yüksek risk gruplarından oluşan geniş bir spekturumdur. Bu risk grupları, “The European Organisation for Research and Treatment of Cancer” (EORTC) risk tablolarının hastalık tekrarlaması ve özellikle de hastalık ilerlemesi olasılıklarına göre oluşturulmuştur. Son dönemlerde bu üç grubun yanında “çok yüksek riskli” olarak yeni bir grup tanımlanmıştır. Çok yüksek riskli hastalara ilk tedavi seçeneği olarak erken radikal sistektomi önerilmesi uygundur. Bu tedaviyi kabul etmeyen ya da yandaş hastalıkları nedeniyle radikal sistektomi uygulanamayan hastalarda mesane koruyucu olarak nitelendirilen yaklaşımlar uygulanmaktadır. Bu yazıda, çok yüksek riskli KİOMK’da risk değerlendirmesini, önerilebilecek tedavi seçeneklerini ve bu tedavilerin başarı ve komplikasyon oranlarını derlemeyi amaçladık.

Giriş

Yakın zamana kadar Ta ve T1 mesane kanserleri “Yüzeyel Mesane Kanserleri” olarak tanımlanırken, günümüzde bu grup için kullanılan terminoloji geliştirilerek “Kasa İnvaze Olmayan Mesane Kanserleri (KİOMK)” olarak tanımlanmıştır (1). KİOMK tanısı içerisinde düşük, orta ve yüksek riskli hastalık alt grupları tanımlanmıştır. KİOMK grubunun içerisinde hastalık ilerlemesi açısından yüksek riske sahip olan hastaları erken tanımak, metastaz potansiyeli yüksek olan bu hastalar için erken dönemde en uygun tedavinin uygulanmasını sağlayacaktır. Bu şekilde hızlı sonuca ulaşmak hastalığa bağlı morbiditeyi ve daha önemlisi mortaliteyi düşürebilecektir.    

KİOMK hastalarının içerisinde, yüksek dereceli T1 mesane tümörleri hastalık tekrarı ve ilerlemesi açısından yüksek riske sahip olan alt gruptur (2). Yüksek dereceli T1 tümörlerin kansere özgü sağkalım oranı %34’e kadar düşmektedir; bunun altında klinik, biyolojik ve histopatolojik olarak invaziv mesane tümörlerinin karakterine sahip olmaları ve değişik oranda düşük evrelenen klinik gizli T2 hastalık olması yatmaktadır (3). Son dönemde, yüksek riskli KİOMK grubunun alt grubu olarak “çok yüksek riskli” olarak ayrı bir grup tanımlanmıştır.

Bu yazı mevcut literatür eşliğinde bu özel gruba ait tanı kriterlerinin yanında mevcut tedavi seçenekleri ve takip yaklaşımları gözden geçirilmeye çalışılmıştır.

Çok Yüksek Riskli Kasa İnvaze Olmayan Mesane Kanserleri Tanımı

Histolojik olarak ürotelyal karsinom tanısı alan mesane kanserlerinin, ürotelyum ve lamina propria sınırlı olanları KİOMK olarak tanımlanmaktadır. Bu tanım; düşük, orta ve yüksek riskli alt grupları içeren heterojen bir hastalığı tarif etmektedirler. Bu risk grupları, “The European Organisation for Research and Treatment of Cancer” (EORTC) risk tablolarının hastalık tekrarlaması ve özellikle de hastalık ilerlemesi olasılıklarına göre oluşturulmuştur. EORTC’nin 2006’da geliştirdiği risk değerlendirme aracı nüks ve progresyon riskini değerlendirmek için yaygın şekilde kullanmaktadır (4). Bu araç EORTC’nin 7 tane çalışmasından KİOMK tanılı 2596 hastanın verileri kullanılarak geliştirilmiştir. Evre T1, tümör derecesi 3, büyük tümör boyutu (3 cm’den), tümör sayısı, eşlik eden “carcinoma in situ” (CİS) bulunması ve nüksün bulunması faktörleri çok değişkenli analizde değerlendirilerek her değişkenin ağırlığı için bir skor belirlenmiştir ve hastalar 0-23 arasındaki bir puana göre 4 gruba ayrılmıştır (Tablo 1). Tüm kısıtlamalarına rağmen EORTC mesane kanseri aracı günümüzde progresyonu ve riski en iyi veren araçtır ve Avrupa Üroloji Birliği’nin kılavuzlarında kullanılmaları şiddetle önerilmektedir (1).

Yüksek riskli grupta %30 oranında kasa invaziv mesane kanserine (KİMK) geçiş olabileceğini bilinmektedir ve bu durum kansere bağlı sağkalımı belirgin şekilde etkilemektedir (5). van den Bosch ve ark.’nın çalışmasında, KİOMK tanısı altında progrese olup KİMK ilerleyen hastalarda hastalığa özgü sağkalımın primer KİMK hastalarına oranla daha kötü (3 yıllık sağkalım %37’e karşı %67) olduğu rapor edilmiştir (6). Bu çalışmalar yüksek riskli KİOMK’nde gecikmiş küratif tedavi kararının ciddi sonuçlara neden olabileceğini göstermektedir. Bu bulguların ışığında, risk değerlendirmesinin ve stratifikasyonunun yapılandırılarak yüksek riskli KİOMK hastalarının içerisinde çok yüksek riskli hastaların belirlenmesinin gerekliliği son dönemlerde ön plana çıkmıştır.

Çok yüksek riski tarif etmek için yapılan çalışmalarda;

- Tekrardan transüretral rezeksiyon ile örnekleme (re-TÜR) sonrası yine T1 hastalık saptandığında %75 progresyon olduğu (7), - T1G3 hastalıkta kötü prognostik faktörler arasında gösterilen 3 durumun (hasta yaşının 70’in üstünde olduğu, CİS ve tümör boyutunun 3 cm’den büyük) bir arada olduğu durumda progresyonun % 52 olduğu (8), - T1G3 hastalıkta kadın hasta veya prostatik üretrada CiS olduğu durumda progresyon riskinin %40 olduğu (9), - Histopatolojik değerlendirmede T1 hastalıkta 3 mm’den daha derin invazyon ve/veya invazif odak çapının 6 mm’den geniş olduğu durumunda %100 progresyon olduğu belirtilmiştir (10). Avrupa Üroloji Birliği’nin 2014 tarihli KİOMK rehberinin tedavi önerileri bölümünde, daha önceden kullanılan düşük, orta ve yüksek riskli KİOMK gruplarının yanında çok yüksek riskli alt grubu tanımı yapılmıştır (1): - T1G3 ve eş zamanlı mesanede CİS varlığı, - T1G3 ve eş zamanlı prostatik üretrada CİS, - Aynı anda birden fazla ve/veya 3 cm’den büyük olması ve/veya tekrarlamış T1G3 tümör varlığı, - Ürotelyal karsinomun nadir görülen histolojik alt tipinin (özellikle mikro-papiller varyant) varlığı, - Rezeksiyon dokusunda lenfo-vasküler invazyon varlığı.

Tedavi Yaklaşımları

Günümüzde birçok yazar yüksek riskli tümörler için uzun dönemli takip sonuçlarını bildirmiştir. Ancak bu yayınların çoğunda hasta sayısının kısıtlı olması, heterojen bir topluluğun verilmiş olması ya da kısa dönemli takip sonuçlarının olması gibi dezavantajlar söz konusudur.

Radikal Sistektomi

Günümüzde konservatif tedavilerin herhangi biri progresyonu önleyebileceğini kanıtlayamamıştır. Progresyonu kaçınılmaz olan yaklaşık %30 oranındaki KİOMK hastaları için erken sistektomi küratif bir seçenek olarak gözükmektedir. Yüksek riskli mesane tümöründe erken radikal sistektomi ile ilgili yayınlar kısıtlı hasta sayıları, heterojen gruplar olmaları nedeniyle tartışmalı bilgiler içermektedir. Bu konudaki en güncel çalışma, Martin-Doyle ve ark. yüksek dereceli T1 mesane kanserinde erken sistektomi kriterlerini ortaya koymak için 15215 hastalık (56 çalışma) meta-analizdir (11). Bu seride 5 yıllık, hastalık tekrar oranı %42, hastalık ilerlemesi oranı %21 ve kansere özgü sağkalım oranı %87 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada, erken sistektomi açısından en önemli prognostik risk faktörü lamina propriaya invazyon derinliği (T1b/c) olarak belirtilmiştir (Progresyon için hazard oranı (HR) 3,34; p<0,001; kansere özgü sağkalım için HR, 2,02; p=0,001). Ayrıca; lenfovasküler invazyon varlığı, CİS ilişkisi, BCG tedavisinin uygulanmış olması, tümör çapının 3 cm’den büyük olması ve yaşlı hasta olması gibi diğer faktörlerin de prognostik önemi olduğu gösterilmiştir (Progresyon için HR 1,32 ile 2,88 arasında; p≤0,002; kansere özgü sağkalım için HR, 1,28 ile 2,08 arasında; p≤0,02) (11).

Çok Yüksek Riskli Kasa İnvaze Olmayan Mesane Kanserinde Mesane Koruyucu Yaklaşımlar

Bu hasta grubunda önerilen yaklaşım hastaya risklerin anlatılması ve mümkün olan en kısa sürede radikal sistektomi ameliyatının uygulanması şeklindedir. Ancak hastaların bir bölümünde tüm risklere rağmen, gerek hastanın isteği nedeniyle gerek de hastanın eşlik eden yandaş hastalıkları nedeniyle ilk planda radikal sistektomi uygulanması mümkün olmamaktadır. Bu durumda devreye mesane koruyucu olarak nitelendirilen ve uzun dönemde sağkalım oranları açısından radikal sistektomiye oranla daha kötü sonuçlara sahip tedavilerin uygulanması gündeme gelmektedir (12).

a) Mesane içine BCG uygulaması

Mesane içine BCG uygulamaları Morales ve ark. tarafından ampirik yaklaşımla 6 haftalık ilk uygulamalardan bugüne kadar, gerek uygulama protokolleri gerek de uygulama dozları açısından çok sayıda çalışma tarafından değerlendirilmiş olmasına rağmen günümüzde ideal indüksiyon uygulama sayısı, idame uygulama sıklığı, dozu ve süresi bilinmemektedir (13).

Yüksek riskli hastalık açısından elimizdeki en değerli veriler EORTC ve Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO) gruplarının çalışmalarından kaynaklanmaktadır:

1) EORTC grubunun 30962 numaralı randomize faz 3 çalışmasında, yüksek riskli hasta grubunda 3 yıllık idame ile birlikte tam doz uygulanan BCG tedavisinin 1 yıllık idame uygulanan gruba oranla hastalık tekrarlaması oranını azalttığı bildirilmiştir. Ancak bu uygulama hastalık ilerlemesi ve genel sağkalım oranlarında fark yaratmamıştır (14).

2) CUETO grubunun randomize prospektif çalışmasında KİOMK hastalarında standart doz ile 1/3 azaltılmış doz BCG karşılaştırılmış ve etkinlik açısından her iki uygulama arasında bir fark saptanmamıştır. Ancak çalışmanın sonuç bölümünde, bugün çok yüksek riskli KİOMK tanımı içinde kabul ettiğimiz “mesane içinde eş zamanlı birden fazla (multi fokal) tümör” bulunan hasta grubunda standart dozun daha etkin olduğu ve daha iyi hastalık tekrarlaması oranları saptandığı bildirilmiştir (15).

Mesane içine uygulanan BCG tedavisi, genellikle hastanın hayat kalitesini bozan ve bazı durumlarda da hayati tehlikeye kadar varabilen ciddi istenmeyen etkileri olan bir tedavidir. Yapılan çalışmaların ışığında çok yüksek riskli hasta grubunda ideal yaklaşım olan tam doz ve 3 senelik idame tedavisinin bu hasta grubunda ciddi morbiditeye ve bu morbiditenin sonucu olan daha yüksek tedavi maliyetlerine yol açacağı gerçeği de günlük pratikte akıl tutulması ve hasta ile paylaşılması gereken bir gerçektir.

Doğal seyrinin intravezikal BCG tedavisi ile dramatik değiştiği bilinen primer CİS dışında (16) kanıta dayalı tıp BCG’nin eşlik eden CİS’in progresyonu üzerine etkinliği ile ilgili bilgilerimiz sınırlıdır (17). Tartışmalı olarak Thomas ve ark. primer yüksek riskli KİOMK hastalarında 5 yıllık takip sonrası %26 progresyon olduğunu ve bunun BCG tedavisinden etkilenmediğini belirtmiştir (5).

b) Mesane içine kemoterapi ajanlarının uygulaması

Mesane içine kemoterapi ajanlarının uygulanması yüksek riskli KİOMK hastalarında nadir uygulanan bir yaklaşımdır. Ancak radikal sistektomi uygulanmamış ve mesane içine BCG uygulaması tedavisini de tolere edemeyen hasta grubunda uygulanabilecek bir yaklaşımdır. BCG tedavisinde olduğu gibi bu tedavi yaklaşımında da tedavinin ideal sıklığı ve süresi net değildir (18).

Güncel çalışmalar bu tedavinin etkinliğinin arttırılmasına yönelik bazı teknik gelişmeleri içermektedir. Yüksek riskli hasta grubunda mesane içine mitomisin C kemoterapötik ajanının uygulamasını daha etkin hale getirmek amacıyla mikro-dalga ile tetiklenen hipertermi (Synergo) ya da elektromotil ilaç uygulaması (EMDA) ile tedavinin etkinliğinin arttığına dair ümit vaad edici sonuçlar bildirilmektedir (1,19).

Diğer bir yaklaşım olan BCG ile dönüşümlü olarak elektromotil mitomisin C uygulaması da, yüksek riskli hasta grubunda yapılan bir çalışmada BCG uygulamasına oranla hastalık tekrarlaması ve ilerlemesi açısından olumlu sonuçlar göstermiştir (20).

Burada bahsedilen tüm çalışmalar yüksek riskli hastalık grubuna ait çalışmalardır ve bu ümid vaad eden bulguların çok yüksek riskli hastalık grubunda değerlendirilmesi için çalışmalar ihtiyaç vardır. Ancak güncel pratikte diğer tedavilerin uygulanamadığı bu özel hasta grubunda alternatif olarak akla gelmesi uygun olacaktır.  

c) Radyoterapi uygulaması

Güncel rehberlerde, KİOMK tanısı alan hastalarda radyoterapinin önerisi bulunmamaktadır. Literatürde T1G3 hastalarda radikal radyoterapinin yapılması ile ilgili bir tane randomize çalışma mevcuttur. Harland ve ark. tarafından yapılan bu çalışmada; yeni tanı almış, unifokal, CİS olmayan hastalar grup 1; multifokal ve/veya CİS bulunan hastaları grup 2 olarak ayrıldıktan sonra grup 1’e takip ya da radyoterapi; grup 2’ye ise intravezikal tedavi ya da radyoterapi uygulanmış. Yaklaşık 11 yıllık takip sürecinde grup 1’de 77 ve grup 2’de de 133 hasta değerlendirilmiştir. Bu hasta grubunda radyoterapinin progresyonsuz sağkalım süresine (HR 1,07; p=0,785), progresyonsuz sağkalıma (HR 0,35; p=0,133) ve genel sağkalıma (HR 1,32; p=0,193) etkisinin olmadığı gözlenmiştir. Sonuç olarak radyoterapinin konservatif yöntemlere göre daha etkin olduğu gösterilmemiştir (21).

Wehrberger ve ark. ileri yaş (> 80 yaş) nedeniyle sistektomi uygulanamayan 71 hastanın (T2 hastalarda dahil) verilerini değerlendirmişlerdir. Bu hastalardan 29’una T1 evresinde olmasına rağmen radyoterapi uygulanmıştır. Bu hasta grubu için kansere spesifik ortalama sağkalım 58 ay olarak bildirilmiştir ve hastaların %73’ünde mesane fonksiyonları korunabilmiştir. T1 evresindeki hastalar, T2 evresindeki hastalara göre geride kalan yaşamlarının daha az bir kısmını hastanede geçirmişlerdir (%16’ya karşı %23). Bu çalışmanın sonucunda, düşük ASA skoruna sahip T1G3 hastaların mesane koruyucu yaklaşımla daha iyi seyrettiklerini belirtmiştir (22).

Benzer şekilde van Onna ve ark., soliter T1G3 ile T2 (5 cm’den küçük) patolojisi olan ve mesane koruyucu yaklaşım (eksternal radyo terapiyi takiben interstisyel iridium-192 tedavisi) uygulanan hastalarda, genel sağkalım oranlarını 5 yıl için %70, 10 yıl için %55 ve 15 yıl için %51 olarak bildirmişlerdir. Hastalığa özgü sağkalımı ise 5 yıl için %82, 10 yıl için %73 ve 15 yıl için %73 olarak bildirilmiş ve T1G3 hastaları içinde cerrahiye uygun olmayan hastalarda bu tedavi yaklaşımının bir seçenek olduğunu belirtmişlerdir (23). Şu an için T1G3 hastalarda radyoterapi önerilen bir tedavi seçeneği değildir ve bu konuda daha geniş çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Çok Yüksek Riskli Kasa İnvaze Olmayan Mesane Kanserlerinde Mesane Koruyucu Yaklaşım Sırasında Uygulanacak Takip

Mesane koruyucu yaklaşım uygulanan hastalarda, mesane içine uygulanan tedaviler kadar hayati olan diğer bir faktörde hastanın yakın ve uygun şekilde takip edilmesidir. Kasa invazif hastalığa ilerleme riski çok yüksek olan bu hasta grubunda takiplerdeki amaç, hastalık tekrarını ve ilerlemesini mümkün olan en erken zamanda tanımak ve hastayı radikal ve küratif tedaviler açısından tekrar değerlendirebilmektir (24).

Bu yüksek riskli hasta grubunda en önemli takip, tedavinin 3. ayında gerçekleştirilecek kontrol sistoskopisi bulgularıdır (25). Bu kontrol sistoskopisi öncesinde idrar sitolojisinin yollanmış olması ve işlem sırasında sonucunun bilinmesi önemlidir (26). Özellikle pozitif sitoloji varlığında sistoskopi sırasında gözle görülen herhangi bir hastalık saptanmasa da, ideal kontrol ve tanı açısından rastgele mesane biyopsilerinin, erkek hastalarda prostatik üretra biyopsilerinin alınması, eğer mevcutsa fotodinamik görüntü özelliği olan endoskopi sistemlerinin kullanılması ve üst üriner sistemin de değerlendirilmesi gereklidir.

İlk 3. ay kontrol sistoskopisinde hastalık tekrarı ve ilerlemesi izlenmeyen hastalarda takip önerisi şu şekildedir:

- İlk 2 yılda her 3 ayda bir idrar sitolojisi ve kontrol sistoskopisinin tekrarlanması, - Üçüncü ve 5. seneler arasında kontrol aralığının 6 aya çıkartılması ve - Beşinci seneden sonra da hayat boyu senelik kontrollere devam edilmesi (27)- Üst üriner sistemi değerlendirmek amacıyla da senelik bilgisayarlı tomografi ürografi ya da intra-venöz ürografi çekilmesi.

Sonuç

Yüksek riskli KİOMK hastalarının içerisinde gerek hastalık gerekse de hasta kaynaklı nedenlerle daha kötü prognostik faktörleri olan bir grup mevcuttur. Son dönemlerde “çok yüksek riskli” olarak adlandırılan bu grup için erken radikal sistektomi şeklinde agresif bir yaklaşım, hastalığa özgü sağkalım ve progresyonsuz sağkalım açısından başarıyı arttırmaktadır. Bu tedaviyi kabul etmeyen ya da yandaş hastalıkları nedeniyle radikal sistektomi uygulanamayan hastalarda mesane koruyucu olarak uygulanacak yaklaşımlar üzerinde bilgi birikimi kısıtlı olmasına karşın özellikle mesane içine uygulanan tedaviler umut verici sonuçlara sahiptir ve günlük pratikte değerli bir seçenek olarak düşünülmelidir.