ÖZET
Kasa invaze olmayan mesane kanseri (KİOMK) kendi içinde heterojen bir dağılım göstermekte, bir kısım hastalarda daha sık rekürrens, bir kısım hastalarda ise daha hızlı progresyon görülmektedir. Bu risk gruplarının belirlenmesi için son zamanlarda en sık kullanılan skorlama sistemi, European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) risk tablolarıdır. Skorlama sistemi tümör sayısı, boyutu, önceki rekürrens oranı, T evresi, eşlik eden karsinoma in situ (KİS) varlığı ve tümör derecesi esas alınarak oluşturulmuş, toplam puanlar rekürrens ve progresyon için ayrı ayrı hesaplanmıştır. Avrupa Üroloji Birliği (AÜB) kılavuzları da bu çalışmada belirtilen uygun prognostik faktörleri ve EORTC risk tablolarına özgü verileri esas alarak hastaları üç ayrı risk sınıfında değerlendirmeyi önermektedir. Bununla beraber, daha sonra yapılan çalışmalarda idame BCG tedavisinin, sekonder transüretral rezeksiyon (TÜR) operasyonunun, T1 tümörlerde alt evrelemenin, üroepitelyal kanserin patolojik varyantlarının, lenfovasküler invazyonun ve bazı moleküler belirteçlerin de KİOMK’da prognozu anlamlı derecede etkilediğini bildirilmiştir. Günümüzde özellikle EORTC ve diğer sınıflamalar halen geçerlilikleri olmakla birlikte, son çalışmalar kılavuzluğunda geliştirilmeye ve valide edilmeye ihtiyaç göstermektedir.
Giriş
Mesane kanseri, ürogenital sistemin en sık görülen kanseridir. İnsidansı ülkeler ve coğrafi bölgelere göre değişmekle beraber, erkeklerde yedinci, kadınlarda 14. sıklıkta görülmektedir. İnsidans, son yıllarda bazı bölgelerde sigara ve kanserojen maddeler ile temasın azalmasına paralel olarak azalma göstermektedir. Ayrıca tedavi standartlarının yükselmesiyle beraber mesane kanserine bağlı ölümler de azalmaktadır (1,2,3). Mesane kanserlerinin yaklaşık %75’i ilk tanı anında mesane mukozasına (Ta, karsinoma in situ (KİS)) veya submukozasına (T1) sınırlı olarak görülmektedir. Bu kategorideki lezyonlar kasa invaze olmayan mesane kanseri (KİOMK) olarak isimlendirilmektedir. Bu ayrım önemlidir çünkü KİOMK kasa invaze olan mesane kanserlerine (KİMK) oranla daha az progresyon ve daha uzun sağ kalım avantajı göstermektedir (4).
Tek bir başlık altında toplanmış olsa da, KİOMK’yı oluşturan evrelerdeki hastalar, rekürrens ve progresyon açısından heterojen özellikler taşımaktadır. Bir kısım hastalar daha sık rekürrens, bir kısım hastalar ise daha hızlı progresyon göstermektedir. Buradan yola çıkarak Millan-Rodriguez ve ark., 2000 yılında, beraberinde KİS olsun ya da olmasın Ta ve T1 mesane tümörlerinin, çoklu değişken analizinde anlamlı olarak tespit edilen prognostik faktörlere göre düşük, orta ve yüksek riskli olarak sınıflandırılması gerektiğini savunmuşlardır (5). Bu çalışmaya dayanarak 2002 Avrupa Üroloji Birliği (AÜB) kılavuzlarında, transüretral rezeksiyon (TÜR) ve erken tek doz intravezikal kemoterapi ardından uygulanacak standart takip ve tedavinin, hastanın dahil olduğu risk grubuna göre ayarlanması önerilmiştir. Buna göre, iyi prognozlu grupta ek intravezikal tedaviye gerek olmadığı belirtilirken, kötü prognozlu grupta idame BCG tedavisinin gerekliliği belirtilmiştir. Orta riskli grubun tedavisinde ise karşıt görüşler olmakla beraber, öneri idame intravezikal kemoterapi veya BCG verilmesi şeklinde olmuştur (6). Ancak bu sınıflama, hastalığın rekürrens riski ile progresyon riski arasında bir ayrım yapılmadan oluşturulmuştur. Şöyle ki, bazı tümörlerin sahip olduğu prognostik faktörler hem rekürrens hem de progresyon açısından yüksek risklere işaret ederken bazı tümörlerin sahip olduğu prognostik faktörler sadece rekürrens açısından yüksek riske, progresyon açısından ise düşük riske işaret etmektedir. Bu nedenle bu sınıflamayı kullanarak tedavi ve takip protokolü oluşturmak kimi zaman problemli olmuştur. İşte bu eksiklikten yola çıkarak, rekürrens ve progresyon için ayrı ayrı uzun ve kısa dönem riskleri belirleyebilmek amacıyla 2006 yılında, European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Genito-Urinary Cancer Group (GUCG) en anlamlı 6 klinik ve patolojik parametreye dayanan skorlama sistemi ve risk tabloları geliştirmiştir (7). Günümüzde KİOMK risk grubu değerlendirmesinde en sık kullanılan skorlama sistemlerinden bir tanesi bu olup, http://www.eortc.be/tools/bladdercalculator/ adresinden ulaşılabilmektedir. EORTC skorlama sisteminin iOS ve Android işletim sistemli akıllı telefonlar ve tabletler için uygulamaları da mevcuttur. EORTC veri havuzu, bu skorlama sistemi ve tablolar için temel oluşturmuştur. Ta ve T1 evre mesane kanseri tanısı konulan 2596 hasta, 7 ayrı EORTC-GUCG çalışma koluna randomize edilmiş, sadece KİS bulunan hastalar ise çalışma dışı bırakılmıştır. Randomize edilen hastaların da %78’i intravezikal kemoterapi almıştır. Bununla beraber hiçbir hastaya, sekonder TÜR veya idame BCG tedavisi uygulanmamıştır. Skorlama sistemi tümör sayısı, boyutu, önceki rekürrens oranı, T evresi, eşlik eden KİS varlığı ve tümör derecesi esas alınarak oluşturulmuş, toplam puanlar rekürrens ve progresyon için ayrı ayrı hesaplanmıştır (Tablo 1). Bundan önceki çalışmalarda bu faktörlerin hem rekürrensi hem de progresyonu belirlemede aynı prognostik öneme sahip olduğu bildirilmekte idi. Bu çalışmada ise, rekürrens ve prognoza etkili faktörler ayrı ayrı belirtilmiştir. Rekürrensi belirleyen en önemli prognostik faktörler tümörün boyutu, sayısı ve önceki rekürrens oranı iken, progresyonu belirleyen en önemli prognostik faktörler T evresi, tümör derecesi ve KİS olarak bildirilmiştir. Toplam puanlara göre birinci ve beşinci yılda beklenen rekürrens ve progresyon oranları dört farklı kategoriye ayrılmıştır (Tablo 2). Bu çalışma ürologlara, klinik ve patolojik faktörlerin kısa ve uzun dönem rekürrense ve progresyona etkisini ayrı ayrı hesaplama olanağı veren bir skorlama sistemi sağlamıştır. Rekürrens ve progresyon risklerinin ayrı ayrı belirlenmesi klinisyene, hastalarla her iki sonucu ayrı ayrı tartışabilme ve tedaviyi şekillendirme imkanını vermiştir. Örneğin; rekürrens açısından yüksek riskli ama progresyon açısından düşük riskli bir hastada BCG tedavisinin olası yan etkileri de göz önüne alınarak intravezikal kemoterapi ön planda tutulurken progresyon riski daha yüksek hastalarda BCG tedavisi ve hatta cerrahi tedavi planlanabilmektedir (8). AÜB kılavuzları da, bu çalışmada belirtilen uygun prognostik faktörleri ve EORTC risk tablolarını esas alarak, tedavi planlamasını kolaylaştırmak üzere hastaları üç ayrı risk sınıfında değerlendirmeyi önermektedir (Tablo 3) (9).
KİOMK grubu içinde progresyon ve daha sonra da metastaz yapabilme potansiyeline sahip yüksek riskli hastaları belirlemek, onları daha etkili tedavi ve daha yakın takip etmek, bu hasta grubundaki morbidite ve mortaliteyi önemli oranda azaltabilmektedir (8). Aynı şekilde düşük rekürrens ve progresyon beklenen hastalarda ek tedavilerin olası yan etkilerini de göz önünde tutarak daha konservatif yaklaşmak ve takip etmek daha akılcı olabilmektedir. Son zamanlarda bu konuyla ilgili Van den Bosch ve ark. tarafından yapılmış bir çalışmaya göre, KİOMK tanısı alıp sonrasında progresyon gösteren ve kasa invaze hale gelen hastaların prognozu, tanı anında kasa invaze olanlardan belirgin oranda daha kötüdür (10). Bu bilgi, KİOMK hastalarını en son risk sınıflandırma şemaları ve nomogramlarla daha dikkatli değerlendirmeye ek olarak tanı anından itibaren en uygun ve yeterli tedavileri uygulamanın önemini göstermektedir. Aynı zamanda bu durum, beraberinde mevcut risk sınıflandırma sistemlerinin doğruluk derecesini de sorgulamamız gerekliliğini bize hatırlatmaktadır.
Yukarıda bahsedilen, AÜB kılavuzlarında önerilen ve son zamanlarda sıklıkla kullanılan bu nomogramların da günümüzde ihtiyaçları tam olarak karşıladığı söylenemez. Bunun birkaç nedeni vardır: Birinci neden, bu nomogramların temel aldığı EORTC çalışmalarının yapıldığı zamanda, idame BCG tedavisinin henüz ürologların günlük pratiğine geçmemiş olmasıdır. Bu çalışmalara alınan hastaların 171’inde başlangıç BCG tedavisi yapılmış fakat idame tedavisi yapılmamıştır. Oysa yapılan meta analizler; idame BCG tedavisinin rekürrensi ve KİMK’ya progresyonu önlemede oldukça etkin olduğunu göstermiştir (11,12). Bu durumda, özellikle yüksek riskli olup da idame BCG tedavisi almış hastalar, bu nomogramlara göre değerlendirildiğinde rekürrens ve progresyon riski olduğundan daha yüksek çıkabilmektedir. Bu çelişkili durum, EORTC çalışmasını yapan yazarlar tarafından kendi yazılarında da bildirilmiştir (7). Buradan yola çıkarak, Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico (CUETO) (Spanish Urological Oncology Group), BCG ile tedavi edilmiş hastalarda, kısa ve uzun dönem rekürrens ve progresyonu öngörmede kullanılmak üzere yeni bir skorlama yöntemi yayınlamışlardır (13). Farklı intravezikal BCG tedavileri uygulanan fakat erken postoperatif intravezikal tedavi veya sekonder TÜR uygulanmayan 1062 hastayı içeren çalışmada cinsiyet, yaş, önceki rekürrens durumu, tümör sayısı, T evresi, KİS varlığı ve tümör derecesi esas alınarak skorlama sistemi geliştirilmiştir. CUETO verilerinden oluşturulan bu skorlama sistemine göre, BCG tedavisi almış hastalarda rekürrens riski EORTC tablolarına göre hesaplanan riskten daha düşük çıkmıştır. Benzer şekilde, yüksek riskli olup BCG tedavisi almış hastalarda progresyon riski, EORTC tablolarına göre hesaplanan riskten daha düşük çıkmıştır (13). CUETO tablolarında hastaların daha düşük riskli çıkması, etkinliği kanıtlanmış BCG tedavisine dayandırılmaktadır. CUETO risk tablosu hesaplamalarına http://www.aeu.es/Cueto.html adresinden ulaşılabilmektedir. 2014 yılı AÜB kılavuzları da BCG tedavisi almış hastaların risklerini hesaplamak için CUETO tablolarının kullanılmasını önermektedir (9). Ek olarak, BCG tedavisi almış hastaları içeren CUETO çalışmasının verileri kullanılarak EORTC skorlama sisteminin prognostik değerini ölçmek üzere yapılan eksternal validasyon çalışmasında, EORTC skorlama sisteminin rekürrens ve progresyon riskine göre hastaları başarılı şekilde sınıflayabildiği, BCG tedavisi almış hastalarda risk ayrımı kabiliyetinin azaldığı ve riskleri yüksek tahmin ettiği bildirilmiştir (14).
İkinci neden, yine bu nomogramların temel aldığı EORTC çalışmalarının yapıldığı zamanın, sekonder TÜR tedavisinin ürologların günlük pratiğine geçmeden önceki dönemlere denk gelmesidir. İlk neden gibi bu ikinci problem de, EORTC çalışmasını yapan yazarlar tarafından yine kendi yazılarında vurgulanmıştır (7). Oysa, yapılan geniş serili çalışmalar, T1 tümörlerde %33-53 arasında ve TaG3 tümörlerde %41’e varan oranlarda ilk TÜR sonrası persistan tümör varlığı bildirmişlerdir (15). Ayrıca, sekonder TÜR serilerinde %4-25, bazı sistektomi serilerinde ise %50’ye varan oranlarda olmak üzere, T1 tümörlerin aslında kasa invaze mesane tümörü olduğu bildirilmiştir (16). Ta, T1 ve T2 tümörlerin takip ve tedavisi farklı olduğu için, bu tümörlerin doğru evrelenmesi çok önem taşımaktadır. Bununla beraber, sekonder TÜR operasyonunun rekürrenssiz sağ kalımı olumlu olarak etkilediği, çalışmalarla gösterilmiştir (17). Bu verilere dayanarak, AÜB kılavuzları komplet olmayan ilk TÜR, ilk rezeksiyon spesmenlerinde kas görülmemesi, T1 veya G3 tümör durumlarında, ilk TÜR operasyonundan 2-6 hafta sonra, ilk rezeksiyon alanını da içeren sekonder TÜR yapılmasını önermektedir (9). Bu nedenle, kritik öneme sahip olan sekonder TÜR’ün günlük üroloji pratiğine girmesinden önceki dönemlerde yapılan çalışmalara dayanarak hazırlanan nomogramların, sekonder TÜR operasyonunun yukarıdaki belirtilen endikasyonlarda neredeyse standart olarak uygulandığı günümüzde ne kadar geçerli olacağı önemli bir soru işareti oluşturmaktadır. Bu durumda, sekonder TÜR yapılarak uygun evreleme ve tedavi yönetimi uygulanan yüksek riskli olgularda hem rekürrens hem de progresyon risklerinin, nomogramlarla hesaplananlardan daha az olacağı akla gelmektedir. Ne yazık ki, literatürde bu konuyla ilgili bir validasyon çalışması henüz bulunmamaktadır.
Diğer bir neden, EORTC çalışmasına alınan T1 tümörlerde lamina propriyaya olan invazyon derinliğinin diğer bir deyiş ile alt evrelemenin göz önünde bulundurulmamış olmasıdır. Bu durum da, EORTC çalışması yazarlarınca bildirilmiştir (7). Oysa lamina propriya alt evrelemesinin önemli olduğu ve prognozu etkilediği, yapılan geriye dönük çalışmalarda vurgulanmıştır (18,19,20). Van Rhijn ve ark.’nın yaptığı, T1 mesane tümörü olan 137 hastayı içeren çalışmada, hastalar T1-mikroinvaziv (T1m) ve T1-yaygın invaziv (T1e) olarak alt evrelere ayrılmış, çalışma sonunda alt evrelemenin progresyonu ve hastalığa özgü sağ kalımı belirlemede anlamlı olduğu bulunmuştur (20). Aynı çalışmada, kadın cinsiyetin ve KİS varlığının da progresyonu belirlemede anlamlı olduğu bildirilmiştir (20).
Palou ve ark.’nın yapmış olduğu bir çalışmada, kadın cinsiyetin ve prostatik üretrada KİS varlığının, BCG indüksiyon tedavisi almış T1G3 tümörlü hastalarda önemli bir prognostik faktör olduğu bildirilmiştir (21). Aynı araştırmacının bir başka çalışmasında, sadece TÜR ile tedavi edilen T1G2 tümörlü hastalarda operasyon sonrası 3. ayda rekürrens olmasının, progresyon riskini belirlemede en önemli faktör olduğu rapor edilmiştir (22). Ayrıca, mesane boynu, trigon, arka duvar ve divertikül içi tümör yerleşiminin hızlı progresyon ve kötü prognozla ilişkili olduğu yapılan çeşitli çalışmalarda vurgulanmıştır (23,24,25).
EORTC çalışmasında ve risk tablolarında irdelenmeyen önemli bir parametre de, tümörün patolojik varyantlarıdır. Oysa yapılan çalışmalar göstermiştir ki; ürotelyal karsinomun mikropapiller, nested, plazmasitoid, sarkomatoid ve skuamöz varyantları tanı anında kasa invaze olmasa dahi daha kötü prognozludur (26,27,28,29). Bu alt tiplerin varlığında, T1 tümörlerde dahi uzak metastaz olabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle, histopatoloji raporunda bu alt tiplerin belirtildiği durumlarda riskin daha yüksek olarak değerlendirilmesi gerektiği vurgulanmıştır. Yine histopatolojik incelemelerde saptanan lenfovasküler invazyon varlığının, diğer parametrelerden bağımsız olarak olumsuz bir prognostik faktör olduğu; rekürrens, progresyon ve metastaz gelişimiyle anlamlı derecede ilişkili olduğu yapılan çalışmalarda bildirilmiştir (30).
EORTC çalışmasında ve risk tablolarında irdelenmeyen diğer bir önemli parametre de moleküler belirteçlerdir. Yapılan çalışmalarda p53 geni pozitifliği veya hücre proliferasyon belirteçlerinden MIB-1 ekspresyonu görülen olgularda prognozun kötü, progresyon riskinin yüksek ve kansere özgü sağ kalımın düşük olduğu; tam tersine fibroblast büyüme faktörü reseptörü 3 (FGFR3) gen mutasyonu aktive olan olgularda ise prognozun daha olumlu olduğu bildirilmiştir (31,32,33). Rhijin ve ark., KİOMK tanılı 286 hastayı içeren çalışmalarında, FGFR3 ve MIB-1 moleküler belirteçlerini kullanarak üç ayrı moleküler derece (mG) tanımlamışlardır (32). Bu çalışmaya göre mG1 (FGFR3 mutasyonu +, MIB-1 ekspresyonu normal) iyi prognoz, mG2 (FGFR3 mutasyonu +, MIB-1 ekspresyonu yüksek veya FGFR3 mutasyonu -, MIB-1 ekspresyonu normal) orta prognoz ve mG3 (FGFR3 mutasyonu -, MIB-1 ekspresyonu yüksek) ise kötü prognoz ile ilişkilidir. Aynı araştırmacı bu bilgilerden yola çıkarak EORTC risk skorlarını valide etmek ve mG ile ilişkisini araştırmak üzere bir validasyon çalışması düzenlemiştir (34). Bu çalışmada, KİOMK tanısı olan 230 hasta ortalama 8,6 yıl takip edilmiş ve sonuçta EORTC risk skorları ile mG sistemi kombine edildiğinde, orta ve yüksek riskli hastalarda progresyonu öngörmede doğruluğun %6,8 oranında artarak %81,7’ye kadar yükseldiği bildirilmiştir.
Bunlarla beraber, başta sigara olmak üzere tütün kullanımı, aromatik aminlere, polisiklik aromatik hidrokarbonlara ve klorine hidrokarbonlara mesleki maruziyet, iyonize radyasyona maruziyet ve şistozomiyazis gibi mesane kanseriyle ilişkisi kanıtlanmış risk faktörleri ile tanı konulduktan sonra temasın devamının rekürrens ve progresyon riskini nasıl etkilediği bilinmemektedir. Her ne kadar progresyonu ve rekürrensi arttıracağı beklense de bunu gösteren bir çalışma yapılmamıştır. Aynı şekilde cinsiyetin ve tümör başlama yaşının rekürrens ve progresyon riskini nasıl etkilediği bilinmemektedir. Bu parametrelerin tümörün rekürrens ve progresyonu üzerindeki prognostik etkisini irdeleyen geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç vardır.
Bütün bu bilgiler ışığında EORTC ve diğer risk tablolarını değerlendirdiğimizde, tanımlandıkları günden itibaren KİOMK olan hastalarda rekürrens, progresyon ve dolayısıyla prognozu öngörmede sıklıkla kullanılan ve geçerliliğini hala koruyan, valide edilmiş nomogramlar olmakla beraber, yapılan çalışmalarla prognostik değerleri kanıtlanmış yeni parametrelerle geliştirilmelerinin gerektiği görülmektedir. Bu konuyla ilgili yapılacak geniş serili yeni validasyon çalışmaları yol gösterici olacaktır.
