ÖZET

Mesane kanseri Avrupa’da üriner traktın en sık görülen malignensisidir. Mesane kanserlerinin %70’i ilk tanı anında kasa invaziv olmayan mesane kanseri (KİOMK) iken %30’u kasa invaziv mesane kanseridir (KİMK). Düşük risk grubundaki KİOMK hastalarında komplet mesane tümörünün transüretral rezeksiyonu-(Tur-Mt) ve perioperatif tek doz adjuvan kemoterapötik (örn; mitomisin) insitilasyonu yeterli olabilmekte iken, yüksek riskli hastalar genellikle Tur-Mt sonrası basil calmette-guerin (veya mitomisin) instilasyonu ile tedavi edilmektedirler. Yüksek riskli KİOMK’de sistektomi de bir tedavi seçeneği olabilir. KİMK’de radikal sistektomi (RS) definitif tedavi olmasına rağmen yüksek riskli KİOMK hastalarında RS’nin yeri ve zamanı halen tartışmalıdır. Kesin bir zaman eşiği olmamakla beraber KİOMK’de erken ve ertelenmiş olmak üzere iki farklı sistektomi kavramı vardır. Erken sistektomi patolojik tanı sonrası kısa zamanda yapılan sistektomiyi tanımlarken, mesane koruyucu tedaviler sonrası yapılan sistektomi ise ertelenmiş sistektomidir. KİOMK’de erken ve ertelenmiş sistektomiyi karşılaştıran pek çok çalışma, dizaynları ve sonuçları birbirleriyle tam olarak örtüşmese de erken sistektominin sağladığı sağkalım avantajı ile ertelenmiş sistektomiye üstün olduğunu göstermiştir. Yapılan çalışmalar ve bir meta-analiz ışığında lamina propriadaki invazyon derinliği ve karsinoma in situ varlığının erken sistektomiyi destekleyen en önemli faktörler olduğu gösterilmiştir. Artan bilgi birikimi ve cerrahi tecrübe ile beraber robotik cerrahi ve ortotopik üriner diversiyonların daha yaygın kullanılabiliyor olması hem klinisyenleri hem de hastaları sağlayacağı fonksiyonel ve estetik avantajlar ile erken sistektomiye karar vermede cesaretlendirebilir.

Giriş

Mesane kanseri, yüz binde 4,1 ile 27,1 arasında değişen insidansı ile Avrupa’da üriner traktın en sık görülen malignensisidir (1). Mesane kanserlerinin %70’i ilk tanı anında kasa invaziv olmayan mesane kanseri (KİOMK) iken %30’u kasa invaziv mesane kanseridir (KİMK) (2). KİOMK’ler invaziv olmayan papiller karsinomları, ürotelyuma sınırlı yüksek dereceli flat lezyonları [karsinoma in situ (CIS)] ve sadece lamina propriaya (LP) invaze olan (pT1) tümörleri kapsar. Tedavi stratejileri mesane tümörünün transüretral rezeksiyonuyla (TUR-MT) konulan patolojik tanıya göre şekillenmekle birlikte, mesanedeki tümör sayısı ve boyutu, rekürrens oranları, T kategorisi, CIS varlığı ve tümör derecesi progresyon ve rekürrens riskininin değerlendirmesinde önem taşımaktadır (3). KİOMK’lerin TUR-MT sonrası kısa ve uzun dönem rekürrens ve progresyon riskini öngörmede klinisyenlere yardımcı olmak amacıyla geçtiğimiz on yılda iki büyük Avrupa Araştırma Konsorsiyumu’ndan (European Organisation for Research and Treatment of Cancer ve Spanish Urological Club for Oncological Treatment) elde edilen veriler doğrultusunda iki adet skorlama sistemi geliştirilmiştir. Bu skorlama sistemleri cinsiyet, tümör derece ve evre, rekürrensler, tümör boyutu, multifokalite ve CIS varlığı gibi çeşitli parametreler üzerine kurulmuştur (Tablo 1, 2) (4,5).

Düşük riskli KİOMK’lerin progresyonu nadir görülmesine rağmen yüksek risk grubuna dahil tümörü olan hastalarda 5 yıl içinde KİMK’ye ilerleyiş %30 ile %50 arasında gözlenebilir (3). Yapılan bir çalışmada KİMK nedeniyle sistektomi yapılan hastaların %57’si tanı anında kasa invaziv iken %43’ünün KİOMK iken organ koruyucu cerrahiye rağmen KİMK’ye ilerleyen hastalar olduğu görülmüştür (2).

Düşük risk grubundaki hastalarda komplet TUR-MT ve perioperatif tek doz adjuvan kemoterapötik (örn; mitomisin) insitilasyonu yeterli olabilmekte iken, yüksek riskli hastalar genellikle basil calmette-guerin (BCG) instilasyonu ile tedavi edilmektedirler. BCG tedavisinin hem rekürrensi hem de progresyonu azalttığı bilinmektedir (3). Fakat BCG tedavisi altındaki KİOMK hastalarında %40,5 oranında rekürrens gözlenmesi ve yaklaşık yarısının progrese olması KİOMK’de sistektominin zamanını tartışmalı hale getirmiştir (3,6). T1 yüksek dereceli (T1Yd) tümörlerin yüksek riskli olması ve T1 tümör grubunun değişen oranlarda düşük patolojik tanı alan pT2 tümörlerden oluşması nedeniyle kanser spesifik mortalitenin %34’e kadar çıkabileceği akılda tutulmalıdır (7). KİMK’de sistektomi (RS) definitif tedavi olmasına rağmen yüksek riskli KİOMK hastalarında RS’nin yeri ve zamanı halen tartışmalıdır. KİOMK’nin düşük malign potansiyelli olabildiği gibi agresif ve bazen ölümcül olabilmesi nedeniyle pek çok tedavi seçeneği akla gelebilir (8). Örneğin hem yüksek rekürrens hem de progresyon riskine sahip olan T1Yd bir hastaya nasıl yaklaşılmalıdır? Bu hastalarda indüksiyon ve sonrasında idame intravezikal BCG tedavisi denenebilir fakat yüksek progresyon riski erken sistektomiyi akla getirebilir. Peki senede %15 gibi bir progresyon olasılığı sistektomi için yeterli midir? (5) Bu çalışma KİOMK’de erken ve ertelenmiş sistektominin yeri ve zamanı konusunda yapılan çalışmaları derlemeye ve klinisyenlere hasta ve hastalık yönetiminde yol gösterici olmayı amaçlamaktadır.

Kasa İnvaziv Olmayan Mesane Kanserinde Sistektomi

KİOMK’de erken ve ertelenmiş sistektomiyi karşılaştıran, çoğunlukla retrospektif dizaynda pek çok çalışma yapılmıştır (Tablo 3) (3,9,10,11,12,13). Hautmann ve ark. (10) tarafından yapılan çalışmada erken ve ertelenmiş sistektomi sonuçları karşılaştırılmıştır. Tek TUR-MT sonrası erken sistektomi yapılan 114 hastanın sistektomi spesimeni ile TUR-MT spesimenleri karşılaştırıldığında ilk TUR-MT değerlendirmesinde %20,2 oranında düşük evreleme yapıldığı gözlenmiştir. Hastalar tümör derecelerine göre düşük dereceli, artan dereceli (upgrading-sistektomi patoloji derecesi TUR patoloji derecesinden yüksek gelen) ve yüksek dereceli olarak 3 gruba ayrılmıştır. İki yüz altmış hasta ilk KİOMK tanısından sistektomiye kadar uzun dönem takip edilmiş ve çarpıcı bulgular elde edilmiştir. Buna göre şaşırtıcı bir şekilde sistektomi sonrası tümör spesifik sağkalım, ilk tanı anında düşük dereceli olan hasta grubunda yüksek dereceli olan grubundan daha kötü bulunmuştur. Düşük dereceli mesane tümörlerinde ilk tanıdan sistektomiye gidişteki medyan süre 5 yılı aşarken, bu süre yüksek dereceli tümörlerde 2,5 yılın altında bulunmuştur (10). KİOMK’lerin sistektomi spesimenlerindeki organa sınırlı hastalık düşük dereceli tümörlerde %80 iken, yüksek derecelilerde %65 ve artan derecelilerde %55,6 olarak bulunmuştur. Yani, ilk TUR-MT’de düşük dereceli tümör tanısı alıp daha sonra üst dereceye progrese olan hastalıkta yayılım daha agresif olabilir (10). T1Yd tanısı ile hemen sistektomi olan 124 hasta ile ertelenmiş sistektomi yapılan 99 hastanın uzun dönem sonuçları karşılaştırıldığında ertelenmiş grupta sistektomi spesimen incelemesinde %63,6 oranında patolojik evre artışı (upstaging) gözlenmiştir. Bu oran erken sistektomi grubunda ise sadece %29,2 idi (10). Yani mükerrer transüretral rezeksiyonlar her zaman doğru evrelemeye hizmet etmeyebilir. Benzer şekilde organ sınırlı olmayan hastalık, erken sistektomi grubunda %8,6 iken gecikmeli sistektomi grubunda %14,1, lenf nodu pozitifliği erken sistektomi grubunda %9,1 iken gecikmeli sistektomi grubunda ise %20,2 bulunmuştur. Bu çalışmada 5 ve 10 yıllık tümör spesifik sağkalım erken sistektomi grubunda %83,9 ve %78,9 iken gecikmeli sistektomi grubunda %74,8 ve %64,5 bulunmuştur (10). Thalmann ve ark. (9) tarafından yapılan çalışmada ise bu çalışmaya örtüşmeyen sonuçlar bulunmuştur. Erken sistektomi ve TUR+BCG tedavisi sonrası gecikmeli sistektomiyi karşılaştıran Thalmann ve ark. (9) genel ve 5 yıllık kanser spesifik sağkalım (KSS) açısından gecikmeli sistektomi grubunu daha avantajlı bulmuştur. Buna göre 5 yıllık genel sağkalım ertelenmiş sistektomi grubunda %69 iken erken sistektomi grubunda %54 olarak bulunmuştur (p=0,12). Beş yıllık KSS ise gecikmeli sistektomi ve erken sistektomi grubunda sırasıyla %80 ve %69’dur (p=0,33). Lenfadenektomide erken sistektomi grubunda %14, ertelenmiş sistektomi grubunda ise %19 oranında pozitif lenf nodu saptanmıştır (p=0,40). Ayrıca erken sistektomi hastalarındaki multifokal hastalık oranı (%76), ertelenmiş sistektomi hastalarındakinden (%55) daha yüksek bulunmuştur (p=0,14) (9). Denzinger ve ark.’da (11) multifokalite, tümör boyutu ve CIS gibi bilinen risk faktörlerinin etkisi ile beraber erken ve gecikmeli sistektomiyi karşılaştırmıştır. On yıllık KSS erken sistektomi grubunda %78 iken ertelenmiş sistektomi grubunda %51 olarak bulunmuştur (p<0,01). Erken sistektomi hastalarında CIS varlığı %38,8 iken ertelenmiş sistektomi hastalarında %52,9’dur. Yapılan çoklu regresyon analizinde CIS varlığı veya yokluğu T1Yd hastalıkta erken ve ertelenmiş sistektomide KSS ile ilişkili yegane faktör olarak bulunmuştur. Multifokal ve büyük tümörü olan hastalardan ziyade mesane tümörlerine CIS eşlik eden hastalar erken sistektominin en iyi adayları olarak gösterilmiştir (11). Varca ve ark.’nın (12) yaptığı çalışmada da erken sistektominin hem progresyonsuz sağkalım (53,7 aya karşın 31,9 ay, p<0,05) hem de genel sağkalım oranlarıyla (59,7 aya karşın 36,4 ay, p<0,05) gecikmeli sistektomiye üstün olduğu gösterilmiştir. Herr ve Sogani (13) yüksek riskli KİOMK’de ilk tanıdan sonraki iki yıl içinde yapılan sistektomiyi erken sistektomi olarak değerlendirmiş ve uzun dönem sağkalıma etkisini, iki yıldan daha uzun takip ve tedavi sonrası yapılan ertelenmiş sistektomiye oranla daha faydalı bulmuştur. T1Yd tümöre sahip olan hastaların tedavisinde sadece TUR-MT ve intravezikal BCG tedavisi ile birlikte TUR-MT sonuçları karşılaştırılmış ve T1Yd tümörlerde %30’lar kuralı önerilmiştir. Buna göre hastaların %30’u rekürrens geliştirmeyecek, %30’u metastatik hastalıktan ölecek ve %30’u gecikmeli olarak sistektomiye ihtiyaç duyacaktır. Bu çalışmada gecikmeli sistektomiye giden yalnız TUR-MT ve TUR-MT+BCG hastalarının genel ve hastalığa özgü sağkalımları arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır (14). Jager ve ark. (3) tarafından 278’i KİOMK hastası olmak üzere RS’ye giden 1,054 hasta ile yapılan çalışmada yüksek riskli KİOMK hastalarda erken ve ertelenmiş RS’nin sağkalıma etkisi araştırılmıştır. Bu çalışmada RS spesimenlerinin patolojik incelemesi sonucunda 278 KİOMK hastasının 95’inde (%34) patolojik evre artışı (upstaging) izlenmiştir. Doksan dokuz hastada (%36) patolojik tümör evresi değişmezken, 84 hastada (%30) tümör evresi azalmıştır. Tümör evresi azalan 84 hastadan 51’inin (%18,3) RS spesimeninde rezidü tümör dokusuna rastlanmamıştır. Yüksek riskli KİOMK hastalarında, RS’nin ertelenmesinin ve mesane koruyucu cerrahi ile tedavinin hastaların kansere özgü sağkalımını azalttığını bildirmişlerdir (3). Yakın zamanda 15,215 hasta ile yapılan bir meta-analizde T1Yd mesane kanserli hastalarda erken sistektomi kriterleri ortaya konmaya çalışılmıştır (7). Bu çalışmada 5 yıllık genel progresyon oranı %21 olarak bulunmuştur. Benzer çalışmalara göre nispeten düşük olan bu değerin zaman içerisinde T1Yd tümör tedavisindeki iyileşmelere bağlı olabileceği aktarılmıştır. Bu meta-analizde hem progresyon hem de KSS üzerine en etkili faktör LP’deki tümör invazyon derinliği olarak bildirilmiştir. Ayrıca CIS varlığı, lenfovasküler invazyon, BCG kullanılmamış olması, kadın cinsiyet, 3 cm’den büyük tümör varlığı ve çoklu tümör varlığı diğer kötü prognostik faktörler olarak bulunmuştur. Sonuç olarak T1b/c KİOMK olan hastaların invaziv mesane kanserli hastalar ile eşit riske sahip oldukları öngörüsü ile özellikle CIS gibi diğer risk faktörlerininde varlığı durumunda şiddetle erken sistektomiye aday olabilecekleri vurgulamıştır (7). Yüksek dereceli hastalığı olan hastaların yaklaşık üçte biri sonunda invaziv mesane kanseri olabilmektedir. CIS hastaları ise %40 ile %83 oranında kasa invaziv hastalığa progrese olabilmektedir. Ayrıca CIS hastalarında sistektomi de %55’e varan oranda evre yükselmesi izlenirken CIS olmayan hastalarda bu oran yalnızca %6’dır (8,15). Bunların dışında anormal kromozom sayıları ve morfolojileri gibi genetik faktörler de mesane kanserlerinde rekürrens ve progresyon ile ilişkilendirilmiştir (16,17,18,19,20). Watters ve ark. (19) KİOMK’nin detrüsor kasına invaze olarak T2 tümöre progresyonundan kromozom 1 ve 8’deki polizomilerin sorumlu olabileceğini bildirmiştir. Başka bir çalışmada ise p53, p21 ve pRb genlerinin farklı ekspresyonlarının mesane kanserinde progresyonla ilişkili olabileceği gösterilmiştir. Bu gen ürünlerinin değişik miktarda bulunduğu mesane kanseri hastaları kanser rekürrensi ve ölüm açısından yüksek riskli bulunmuşlardır (20). Benzer şekilde 54 pT1 mesane kanseri hastası ile yapılan genetik çalışmada mesane kanseri progresyonunun genetik bir alt yapısı olabileceği gösterilmiştir. Bu çalışma sonucunda 5p ve 3p22-24 gen lokuslarındaki artış ve 4p, 5q, 6q, 10q ve 18q gen lokuslarındaki kayıplar pT1 mesane kanserinde progresyonla ilişkili bulunmuştur (18). Zaman içerisinde bu ve benzeri genetik çalışmalar ışığında belirli hastalara erken sistektomi önermek mümkün olabilir.

Sonuç

KİMK’de sistektomi ve lenf nodu diseksiyonu kesin tedavi yöntemi iken KİOMK’de sistektominin yeri tartışmalıdır. ‘Hangi hastaya, ne zaman sistektomi yapılmalı?’ sorusu halen tam olarak cevaplanabilmiş değildir. Yapılan çalışmalar ve meta-analizler ışığında LP’deki invazyon derinliği ve CIS varlığının erken sistektomiyi destekleyen en önemli faktörler olduğu düşünülebilir. Ayrıca tekrarlanan TUR-MT spesimenlerinin patolojik incelenmesi sonucu raporlanan tümör evrelerinin her zaman sağlıklı olamayabileceği, bu hastaların sistektomi olmaları halinde patolojik incelemede evrelerinin artabileceği (upstating) akılda tutulmalıdır. Günümüzde popüler olan ve hızla gelişmeye devam eden genetik bilimi hangi KİOMK hastaların KİMK’ye progrese olacağını öngörmede umut vericidir. Sistektomi operasyonunun büyüklüğü, morbiditesi ve yaşam kalitesi üzerine olan etkileri klinisyen ve hastaların operasyon kararlarını güçleştirmektedir. Oysa artan bilgi birikimi ve cerrahi tecrübe ile beraber robotik cerrahi ve ortotopik üriner diversiyonların daha yaygın kullanılabiliyor olması hem klinisyenleri hem de hastaları sağlayacağı fonksiyonel ve estetik avantajlar ile erken sistektomiye karar vermede cesaretlendirebilir.

Sorular

1. CIS varlığı olan KİOMK’ler hangi oranda kasa invaziv hale gelmektedir?

2. KİOMK’lerin erken ve uzun dönem progresyon ve rekürrensi öngörmek için kullanılan skorlama sistemlerinin parametreleri nelerdir?

3. Erken ve ertelenmiş sistektomiyi karşılaştıran meta-analiz sonucunda kasa invaziv olmayan hastalıkta KSS’ye en etkili faktör nedir?