ÖZET
Nefron koruyucu cerrahi (NKC), radikal nefrektomi ile karşılaştırılabilir kansere özgü sağkalım sonuçları ile lokalize böbrek tümörü tedavisinde standart tedavi yöntemidir. Böbrek fonksiyonlarının korunması ve kronik böbrek yetmezliği riskinin azalması sayesinde kardiyovasküler hastalıklar ve kansere bağlı ölüm önlenebilir. Bununla birlikte bazı olgularda NKC yetersiz tümör rezeksiyonu ile sonuçlanabilir ve de cerrahi sınır pozitifliğine (CSP) neden olabilir. Cerrahi tedavi sonrası oluşan CSP’nin doğal klinik seyri ile ilgili çok az şey bilinmektedir. Böbrek cerrahi anatomisinin daha iyi anlaşılması, cerrahi yaklaşımdaki gelişmeler ve modern görüntüleme teknikleri sayesinde, CSP insidansı %5’lere düşmüştür. CSP sıklıkla yüksek dereceli tümörlerde ve zorunlu endikasyonlar sonrası görülmektedir. NKC sonrası olguların büyük çoğunluğu nükssüz kalmakta ve tedavide cerrahi yaklaşımlar yerine izlem stratejileri ön plana çıkmaktadır. Radikal nefrektomi CSP’nin iyileştirmesinde optimal tedavi yöntemi değildir. İster erken, ister geç olsun cerrahi tedavi yüksek riskli hastalarda tercih edilebilir. Bu derlemede NKC sonrası CSP görülen hastalarda CSP insidansını, operasyon öncesi ve sonrası risk faktörlerini ve de tedavi seçeneklerini tartıştık. (Üroonkoloji Bülteni 2014;13:165-168)
Giriş
Günümüzde modern görüntüleme tekniklerinin yaygın kullanımı sonucu gittikçe artan sayıda küçük, düşük evre ve dereceli böbrek tümörü tanısı konmakta ve bu tümörlerin nefron koruyucu cerrahi (NKC) ile tedavisi mümkün olmaktadır. NKC’nin uzun dönem kansere özgü sağkalım sonuçlarının radikal nefrektomi (RN) ile benzer olduğunun ortaya konması ile NKC “küçük böbrek kitleleri” olarak tanımlanan <4 cm böbrek malignitelerinde altın standart tedavi yöntemi haline gelmiştir (1,2). NKC’nin en önemli sonucu ise beklenildiği gibi kronik böbrek hastalığı riskini azaltarak bunun zemininde gelişen kardiyovasküler hastalık riskini de azaltması ve genel sağkalımı arttırmasıdır (3,4,5). Önceleri NCC’nin endikasyonu soliter böbrek, bilateral böbrek tümörü ve bozulmuş böbrek fonksiyonu olguları ile sınırlı iken bugün normal diğer böbrekli hastalarda da tercih edilmektedir. T1a tümörlerde gösterilen onkolojik etkinlik ve artmış genel sağkalım sonrası T1b (4-7 cm) tümörlerde de NCC’nin düşük morbidite ve uzun dönem hastalıksız sağkalım ile uygulanabileceği belirtilmiştir (6,7). Gelişmiş görüntüleme tekniklerinin kullanılması ile tümör anatomisini ve kompleks yapısını detaylı olarak ortaya koyan RENAL, PADUA ve C-indeks gibi çeşitli nefrometri skorlama sistemleri, NKC’nin endikasyonlarını kompleks cerrahi anatomiye sahip böbrek kitlelerine de uygulanacak şekilde genişletmiştir (8,9,10). Her ne kadar NKC, >4 cm, T1b evresindeki tümörlere başarılı bir şekilde uygulanmakta ise de bu agresif tedavi yaklaşımları pozitif cerrahi sınır (PCS) veya multifokalite nedeniyle tümör nüks riskinde artışa ve genel sağkalımda azalmaya neden olur (11).
Tümör boyutları fark etmeksizin patolojik örnekte tümörsüz cerrahi sınırın gösterilmesi NKC sonrası başarılı bir lokal eksizyonun en önemli göstergesidir (12). Ancak her olguda tümörün tamamıyla rezeksiyonu mümkün olmamaktadır. Bu durum patolojik olarak cerrahi sınır pozitifliğine yol açar. NKC sonrası lokal nükse yol açan bağımsız risk faktörlerinin tanımlanması, yüksek riskli hastaların daha iyi belirlenerek hangi hastaların NKC için uygun olduğunun tanımlanmasını sağladığı gibi bu hastaların cerrahi sonrası izlemlerinde uygulanması gereken sıkı izlem protokolllerinin belirlenmesini ve olası nükslerde erken cerrahi tedavinin uygulanmasını kolaylaştırır. Bernhard ve ark. yaptıkları çok merkezli bir çalışmada NKC sonrası tümör nüksünü öngörmede üç bağımsız risk faktörünü öngörmüştür: >4 cm tümör boyutu, bilateral tümör varlığı ve pozitif cerrahi sınır (13).
Nefron Koruyucu Cerrahi Sonrası Pozitif Cerrahi Sınır İnsidansı
NKC sonrası PCS sıklığı %0 ile %10,6 arasında değişmektedir (14,15,16). Ancak cerrahi tekniğin zaman içerinde geliştirilmesi ile NKC sonrası nüks %5’lere düşmüştür ki bu oran RN sonrası nükslere eşdeğerdir (1,17,18). Uygulanan cerrahi tekniğine göre NKC sonrası PCS oranları; açık operasyonda %0-%7, laparoskopi sonrası %0,7-%4, robotik cerrahide ise %3,9-%5,7’dir (19). Literatürde açık cerrahi ile laporoskopik cerrahi sonuçlarını karşılaştıran sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Gill ve ark. yaptığı çok merkezli en büyük seride açık cerrahi ile laporoskopik cerrahi sonrası PCS oranları sırasıyla %1,3 ve %2,8 bulunmuştur (20). Son 10 yılda gittikçe artan teknik özelliklere eklenen gelişmiş görüntü kalitesi sayesinde robotik cerrahi önemli bir alternatif olmuştur. Yapılan 2 yeni çalışmada robotik NKC sonrasi PCS insidansı %2 olarak bulunmuştur (21,22). Ancak hangi teknik kullanılırsa kullanılsın cerrahın tecrübesi ön plana çıkmaktadır. Benway ve ark. robotik ve laparoskopik PCS oranını benzer bulurken cerrahi sınır pozitifliğini tecrübeli cerrahlarda öğrenme aşamasındaki cerrahlara göre daha düşük bulmuşlardır (23).
Pozitif Cerrahi Sınır ve Tümör Büyüklüğü
NKC <4 cm tümörlerde standart yaklaşımdır. Tümör büyüklüğü ile PCS oranı arasındaki korelasyon tartışma konusudur (19). Bernhard ve ark. çok merkezli çalışmalarında tümör boyutu için 4 cm değerini eşik değer olarak bildirmişlerdir (13). Büyük tümör boyutu onkolojik sonuçlar açısından RN için de artmış riske neden olmaktadır (24). Son zamanlarda birçok araştırmacı cerrahi teknikten bağımsız olarak büyük tümörlerde uygulamanın daha kötü prognozla sonuçlandığını bildirmişlerdir (14,25,26). Mitchell ve ark. >4 cm tümörlerde NKC VE RN sonuçlarını karşılaştırdıkları çalışmalarında yapılan analizlerde nükssüz sağkalım için sadece tümör boyutunun önemini bildirmişlerdir (27). Ancak yine aynı araştırmacılar tümör boyutunun ve uygulanan cerrahi yöntemin kansere özgü sağkalımda bir fark yaratmadığını bildirmişlerdir. Patard ve ark. 1048 açık cerrahi uygulanan hastayı içeren serilerinde <4 cm ve >4 cm tümörlerin cerrahi sonrası PCS oranını karşılaştırılabilir bulmuşlardır (28). Ancak benzer diğer çalışmalarda daha küçük tümör boyutlu hastalarda da artmış PCS gözlenmiştir (29,30). Tümör boyutunun küçük olması cerrahın tümör sınırlarını tam belirlemesini önleyebilir ve tümörün yetersiz çıkarılmasına yol açabilir (19). Bunun yanısıra daha küçük boyutlu tümörlerde tam ortaya konulamayan, gelişmemiş pseudokapsül nedeniyle veya rezeksiyon sınırının yanlışlıkla bütünlüğünün bozulması sonucu yüksek PCS gözlenebilir (19).
Pozitif Cerrahi Sınır ve Tümör Lokalizasyonu
NKC için kabul edilen genel sınırlama tümör boyutudur. Ancak tümörün böbrekteki yerleşimi en az tümör boyutu kadar önemlidir. Örneğin endofitik, 2 cm hilar bir lezyonun çıkarılması eksofitik, böbrek kutbunda yerleşmiş 6 cm’lik bir tümörden zor olabilir. Yukarıda bahsi geçen RENAL, PADUA ve C-indeks gibi çeşitli nefrometri skorlama sistemleri, tümörün lokalizasyonunun daha detaylı belirlenmesine olanak sağlar ve cerrahın yaklaşımına yön verir. Pozitif cerrahi sınır ve tümör lokalizasyonu arasındaki korelasyonu inceleyen çok az sayıda çalışma mevcuttur (31,32,33). Bensalah ve ark.’nın cerrahi sınırı negatif 664 NKC yapılan hasta ile cerrahi sınırı pozitif gelen 111 hasta ile karşılaştırdıkları retrospektif çok merkezli çalışmalarında PCS mevcut hastaların %29’unda ve cerrahi sınırı negatif olanların ise %11’inin santral yerleşimli tümör bildirmişlerdir (31). Cerrahi sınır yönünden değerlendirildiğinde küçük ve endofitik tümörlerde büyük ve eksofitik tümörlere göre daha fazla cerrah bağımlı olduğu bildirilmiştir (19).
Histolojik Alt Tiplerin Pozitif Cerrahi Sınır Üzerine Etkileri
Kwon ve ark. PCS ile tümör histolojisi ilişkisi üzerine yaptıkları çalışmalarında düşük malignite potansiyelli (onkositom, anjiyomyolipom, böbrek hücreli tümör papiller tip 1, kromofob hücreli böbrek tümörü ve diğer benign lezyonlar) ile yüksek malignite potansiyelli (şeffaf hücreli böbrek tümörü, toplayıcı kanal karsinomu, böbrek hücreli tümör papiller tip 2 ve sarkomatoid tipte farklılaşma gösteren tümörler) tümörleri araştırmışlardır (34). Cerrahi sınırı pozitif gelen hastalardan 4’ünde lokal veya uzak metastaz gözlenirken bu hastaların tümünü yüksek malignite potansiyelli tümörlerden oluşturmakta idi. Düşük malignite potansiyelli hiçbir hastada lokal nüks gözlememiş. Yazarlar PCS’ye sahip yüksek malign potansiyelli hastaların lokal nüks açısından yüksek riskli olduğunu bildirmişlerdir. Bir başka çalışmada ise yüksek dereceli tümörler ile PCS varlığı vurgulanmıştır (31). Sonuç olarak tümör morfolojisinin PCS üzerine etkisi gözardı edilemez.
Cerrahi Sınır Pozitifliği nasıl önlenebilir? Frozen gerekli mi?
Bozulmuş intraoperatif görüntü, oryantasyon bozukluğu ve küçük, ama derine infiltre tümörler cerrahi sınır pozitifliğini kolaylaştıran nedenlerdir. NKC sırasında negatif cerrahi sınır elde edebilmek ve dolayısıyla lokal nüks risk azatmak için geleneksel olarak 10 mm normal görünümlü parankim rezeksiyonu yapılmaktadır. Ancak yapılan çalışmalar 10 mm doku çıkarılmasının parankimin gereksiz kaybına ve rezeksiyon sınırının hilar bölgeye fazla yaklaşması sonucu toplayıcı sistem yaralanmaları, uzamış iskemi zamanı, artmış kanama riski ve hilar damarlarda potensiyel yaralanma gibi istenmeyen komplikasyonlara yol açabileceği bildirilmiştir (11). Cerrahi sınır negatifliğinin 5 mm veya daha az olduğu olgularda da lokal nüks artışı olmaksızın güvenilir bir sonuç elde etmek olasıdır (35,36). Basit tümör enükleasyonu ile tedavi edilen hastalarda parsiyel nefrektomi ile karşılaştırıldıklarında benzer olarak lokal nüks riskinde artma olmaksızın çok iyi uzun dönem progresyonsuz sağkalım ve kansere özgü sağkalım gözlenmektedir (16,37).
Cerrahi sınırın durumunu belirlemek için rutin frozen incelemeleri yanlış negatif veya süpheli sonuçları nedeniyle tartışılmaktadır (38,39,40). Frozen cerrahı yönlendirmede kesin sonuç veremediği gibi sonuç patolojisi ile tam uyumlu değildir. Tümör yatağından alınan biopsi örnekleri çoğunlukla çok küçük parçalar halindedir ve güvenilir değildir. Sonuç olarak frozen incelemeleri tümörün klinik durumu ile ilgili yeterli ve ek bir bilgi sağlamamaktadır.
Nefron Koruyucu Cerrahide Multifokalite
Multifokalite uzun yıllar NKC için bilinmeyen risk faktörü olarak endişe konusu olmuştur. Renal hücreli kanserlerde çoğunluğu okkult olmak üzere multifokalite insidansı %5,3 ile %25 arasında değişmektedir (41,42,43). Multifokalite ile tümör boyut ve evresi arasındaki ilişki tam belirgin değildir (42,44). Chen ve ark. 5’i T1a ve 5’i T1b toplam 10 hastada hepsi >10 mm mesafede multifokal tümör saptamışlardır (11). Ancak multifokal renal tümörlerin intrarenal metastatik bir hastalık mı yoksa yeni tümör oluşumu oldukları tam belirgin değildir (11).
Pozitif Cerrahi Sınırlı Tümörlerde Lokal Nüks ve Metastaz Riski
NKC planlanan hastalarda özellikle kitle boyutu >4 cm olan olgularda temel yaklaşım onkolojik açıdan güvenilir sonuçlar elde etmek olmalıdır. Tümör boyutu arttıkça kanser kontrolü zorlaşır; bundan dolayı böbrek fonksiyonlarını korumaya yönelik girişimler hiçbir zaman sağkalımı etkileyecek girişimlere dönüşmemelidir. NKC sonrası cerrahi sınırı pozitif olan hastalarda klinik ve onkolojik sonuçlar tartışmalıdır (45). Literatürdeki en geniş serili retrospektif çalışmada ortalama 39,6 ay izlem sonunda PCS’si artmış lokal nüks veya metastatik hastalık riski taşımadığı saptanmış ve lokal ve uzak metastaz için tek kesin belirleyici etkenin tümör boyutu olduğu bildirilmiştir (29). Benzer bir çalışmada Lopez-Costea ve ark. ortalama 80,5 ay izlem sonunda PCS mevcut hastaların hiçbirinde lokal nüks veya uzak metastaz gözlememişlerdir (46). Yapılan diğer çalışmalar bu sonuçları destekler niteliktedir (20,23,47,48). Ancak diğer bazı serilerde cerrahi sınırı negatif hastalarla karşılaştırıldığında metastatik progresyon ve kansere özgü sağkalımda belirgin farklılıklar olmamasına karşın PCS olan hastalarda lokal nüks riski belirgin olarak daha yüksek bulunmuştur (26,31,49). Sonuç olarak PCS ile klinik sonuçlar arasında belirgin bir korelasyon olmamasına karşın yüksek dereceli tümörler başta olmak üzere PCS mevcut hastalarda lokal nüks riski fazladır (45). Bu nedenle yüksek dereceli PCS olan hastalarda erken nüks ihtimalini gözönünde bulundurarak bu hastalara yakın izlem protokolleri önerilmelidir.
Nefron Koruyucu Tedavi Sonrası Cerrahi Sınırı Pozitif Hastalarda Tedavi
Lokalize renal hücreli kanser tanısıyla NKC uygulanan hastalarda patolojik incelemelerde PCS’ye bağlı lokal nüks insidansı orta ve uzun dönemde oldukça azdır. Aynı şekilde cerrahi sınır negatif hastalarla karşılaştırıldığında metastaz gelişme riski veya kansere özgü ölüm çok farklı değildir. Bu hastalarda olası tedavi yöntemleri şöyle sıralanabilir: 1. Radikal nefrektomi 2. Tekrar parsiyel nefrektomi 3. Tümör yatağının enerji ile ablasyonu 4. Aktif izlem
Yukarıda bahsedilen tedavi yöntemlerinin seçiminde her hasta için klinik ve patolojik bulgular eşliğinde hastaya özgü bir tedavi seçimi uygulanması önemlidir. Radikal nefrektomi ister erken, ister geç olsun optimal bir tedavi değildir (45). Ancak agresif yüksek dereceli tümöre sahip hasta grubunda radikal nefrektomi uygulanabilir. Özet olarak NKC uygulanıp cerrahi sınırı pozitif gelen hastalarda düşük lokal nüks, uzak metastaz veya kansere özgü ölüm riski nedeniyle optimal tedavi aktif izlem en uygun tedavi seçeneğidir (31,46,50).
Sonuçlar
NKC tedavi orta ve uzun dönemde başarılı sonuçları ile kabul edilebilir tedavi yöntemidir. Tedavi sonrası cerrahi pozitifliği riski oldukça düşüktür (%0-%7). Pozitif cerrahi sınır riski, zorunlu endikasyonlar ve yüksek dereceli tümörleri olan hastarda daha yüksektir. Cerrahi sınırı negatif hastalarla karşılaştırıldığında lokal nüks, uzak metastaz ve kanserden ölüm riski her iki grupta benzerdir. Bu hastalarda radikal nefrektomi erken veya geç optimal tedavi değildir. Bazı hastalarda ablatif tedaviler veya aktif izlemde uygulanabilir. Tedavide temel yaklaşım hastaya özgü bir izlem protokolü belirlemektir. Ancak yapılan tedavinin kanser tedavisi olduğu unutulmamalı böbrek fonsiyonlarını üst düzeyde korumak adına onkolojik prensiplerden vazgeçilmemelidir.