ÖZET
Amaç:
Bu çalışmada parsiyel nefrektomi yapılan renal hücreli kanser (RHK) tanısı alan olgularda psödokapsül varlığını ve kalınlığının değerlendirilmesini amaçladık.
Gereç ve Yöntem:
Kliniğimize başvurup RHK tanısı alan 100 hasta çalışmaya dahil edildi. Parsiyel nefrektomi yapılan bu hastaların patoloji piyesleri retrospektif olarak tekrar değerlendirildi.
Bulgular:
Çalışmadaki olguların 87’sinde patolojik piyeste psödokapsül saptandı (%87, ortalama kalınlığı 0,708 mm). Fuhrman çekirdek derecelendirilmesinde 0, 1, 2 ve 3/4 olan gruplarda ise bu kalınlık ortalama sırasıyla 0,483, 0,691, 0,737, 0,954 mm olarak bulundu (p<0,05).
Sonuç:
Bu çalışmada RHK’de çekirdek derecelendirmesi ile psödokapsülün kalınlığı arasındaki istatistiksel anlamlı ilişkiyi saptadık. Gelecekte bunun RHK’lerde önemli bir prognostik faktör olabileceğini düşünüyoruz.
Giriş
Renal hücreli kanserin (RHK) tedavisinde organ koruyucu cerrahi metotlar son yıllarda gittikçe önem kazanmıştır. Radikal nefrektomi (RN) yerine açık veya laparoskopik/robotik parsiyel nefrektomiler (PN) daha çok yapılır hale gelmektedir. Enükleatif PN’de amaç negatif cerrahi sınırla, böbrek fonksiyonlarını korumak için maksimum sağlıklı böbrek dokusunu koruyarak tümöral dokunun tamamen çıkartılmasıdır. Vermooten lokal nüksü azaltmak için bu sınırı 1 cm olarak tanımlamıştır (1). Son çalışmalarda bu sınır aşağıya çekilmiş ve emniyet alanının genişliğinin (1 mm) lokal nüks ile ilişkili olmadığı belirtilmiştir. Bu tartışmalar doğrultusunda tümör parankim ara yüzünün histopatolojik özellikleri önem kazanmaktadır. Literatürde psödokapsül (PK) tümör çevresindeki reaktif dokuların oluşturduğu yalancı bir yapıyı tanımlamaktadır. Gerçek bir bariyer olarak nitelendirilmemektedir. Günümüzde RHK’lerde kanıtlanan en önemli prognostik parametre tümörün evresidir. Öte yandan böbrek kanserlerinin Fuhrman çekirdek derecelendirmesi (FG) de prognoz hakkında önemli katkı sağlar (Tablo 1).
Biz de bu çalışmamızda yaygın olarak uyguladığımız PN uygulanan RHK olgularında bu alanın kalınlığını ve PK varlığını retrospektif olarak inceledik ve kanserin malign özellikleriyle ilişkisini göstermeyi amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Hastanemiz üroloji kliniğine 2013-2015 yıllarında başvuran böbrek tümörü ön tanısı almış ve PN yapılan 103 olgu incelendi ve 100 hasta çalışmamıza dahil edildi.
Çalışmamıza dahil edilme kriterleri olarak T1a, T1b ve T2a RHK tanılı ve PN yapılan tüm hastalar dahil edilmiş olup, hastaların patolojik piyesleri belirlenmiştir. Hariç bırakma kriterleri olarak PN yapılmayan veya yapılamayan T2a’dan büyük evredeki RHK tanılı hastalar, patolojik olarak benign böbrek tümöral kitlesi raporlanan olgular belirlenmiştir.
Çalışmamıza dahil edilen tüm hastaların aydınlatılmış onamları mevcuttu. Tıbbi bilgilerinin bilimsel çalışmalarda kimlikleri saklı kalmak üzere kullanılabileceği onamlarında mevcuttu (Etik onay 2013-2015 hasta onamları). Tüm olguların retrospektif patolojik değerlendirmeleri Hemotoksilen-Eosin (H&E) ile boyanmış slaytlar üzerinde ışık mikroskopu kullanılarak patoloji kliniğimizce gerçekleştirilmiştir. Tüm bu patolojik değerlendirmeler üroonkoloji konusunda tecrübeli patoloji ekibince yapıldı. Ayrıca tüm hastalar için klinik evrelendirme, lokasyon, endofitik/ekzofitik, şekil değerlendirmeleri yapılmıştır. Tüm hastaların ameliyat notları incelenmiştir. PK ve çevre dokunun x4, x40 büyütme ve 4 μm2 kesitlerle histopatolojik değerlendirilmesinde invazyon varlığı, kitlenin çapı, yağ dokusunu invazyon durumu, tümörün histolojik tipi, FG, cerrahi sınır ile tümör arasındaki mesafe, tümörün endofitik/ekzofitik gelişim eğilimi, PK’nın varlığı, kalınlığı, infiltrasyonun varlığı/yokluğu ve infiltrasyonun kalınlığı incelenmiştir. Histopatolojik ölçümler oküler mikrometresi ile yapılmıştır. Çalışmamızda FG kromofob RHK’lerde verilmediğinden bu örnekler ‘FG yok’ olarak gruplandırılmıştır. Papiller RHK’ler, berrak hücreli renal kanserler için çekirdek derecelendirmesi yapılmıştır. FG’de derece 3 ve 4 birbirine benzediğinden yüksek dereceli karsinomlar olarak kabul edilip grup 3/4 olarak kabul edilmiştir. Onkositom olarak benign raporlanan 3 örnek değerlendirme dışında bırakılmıştır.
Veriler ortalama ve % değerler olarak verilmiştir. İstatistiksel analizler SPSS 17.0 paket programı ile yapıldı. İstatistiksel analiz Kruskal-Wallis ve ki-kare testleri ile yapıldı. Bütün testlerde p<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular
Retrospektif histopatolojik olarak incelenen 103 hastadan malign olarak sınıflanan 100 olgu çalışmaya dahil edildi. Hastaların yaş ortalaması 55,69 idi (33-80 yaş). Bu hastaların 13 tanesinde PK saptanmadı (%13). Kalan 87 hastada ise patolojik piyeste PK saptandı (%87). Mevcut PK ortalama kalınlığı 0,708 mm idi.
Tümör yerleşiminin dağılımında 48 hastada sağ, 55 hastada sol böbrekte kitle saptandı. Bunların 47’sinde böbreğin alt kısmında, 30’unda ortada ve 26’sında ise üst kısmında tümör yerleşimi vardı.
Hastaların tedavisinde 71 hastaya enükleasyon, 22 hastaya polar rezeksiyon, 10 hastaya kama tarzı rezeksiyon uygulandı. Operasyonda cerrahi sınır genişliği ortalama 1,09 (0-7) mm olarak bulunmuştur. Takiplerinde 89 hasta ek bir morbidite saptanmadan yaşıyor. Kalan 14 hastanın postoperatif takiplerinde hastalığının tekrar etmesi üzerine dört hastaya sonradan RN, iki hastaya yeniden PN yapılmıştır ve sekiz hasta bu süre içinde hayatını kaybetmiştir.
Radyolojik ve klinik olarak 16 hasta endofitik, 87 hasta ekzofitik yerleşimli tümör olarak sınıflandırılmıştır. Tümörlerin ortalama radyolojik çapı 4,26 cm (1-10 cm) olup, dağılımı 28 hasta 4-7 cm arası, dokuz hasta 7 cm’den büyük, 63 hasta ise 4 cm’den küçük olarak yapılmıştır.
Patoloji değerlendirilmesinde 71 hastada berrak hücreli RHK, üç hastada onkositom, 13 hastada kromofob hücreli RHK ve 16 hastada da papiller 1 ve 2 tip RHK raporlanmıştır.
Patolojik olarak PK’ların değerlendirilmesinde slayttaki PK’nın lokasyonuna göre intrarenal PK 67 olguda, ekstra renal PK ise 20 olguda raporlanmıştır (Resim 1). On altı PK saptanmayan olgu düşüldükten sonra kalan olguların 43 tanesinde (%49) PK invazyon patolojik olarak gösterilmiş, 44 hastada ise PK invazyonu gösterilememiştir (Resim 2). İnvazyon gösteren 43 hastanın PK tutulumunun kalınlığı ortalama 0,43±0,33 mm olarak bulunmuştur. Histopatolojik olarak kapsül invazyonu var/yok şekilde değerlendirilmiş, kapsül ötesine invazyon varlık/yokluğu incelenmemiştir. FG’de 0, 1, 2, 3/4 olarak sınıflanan grupların ortalama PK kalınlığı 0,483, 0,691, 0,737, 0,954 mm olarak bulundu.
FG’de 0, 1, 2, 3/4 olarak sınıflanan grupların ortalama PK kalınlıkları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,05). Ancak gruplar arasında PK varlığı bakımından istatistiksel olarak fark yoktu (p=0,8762). Tablo 2’de PK bulguları özetlenmiştir.
Klinik evrelemede onkositom 3 olgu çıkarıldıktan sonra 63 hasta T1a, 28 hasta T1b, 9 hasta T2a olarak sınıflandırılmıştır. Klinik evreleme ile PK varlığı/yokluğu ve ortalama kalınlıkları Tablo 3’de sunulmuştur.
Tartışma
Son yıllardaki çalışmalar renal hücreli karsinom olgularında enükleatif PN uygulanan hastalarda emniyetli sınır genişliğinin uzun dönem progresyonsuz sağkalıma etki etmediğini ortaya koymuştur (3,4,5,6). Hatta sınırlı (fokal) pozitif sınırın orta dönemde lokal tekrara sebep olmadığını ileri süren yayınlarda vardır (7,8,9,10). Günümüz cerrahisinde renal parankimin maksimum korunması görüşü ilerideki fonksiyon kayıpları düşünülerek yaygın olarak kabul görmektedir. PK’nın varlığı onkolojik güvenlik, enükleatif PN’ye uygunluk ve operasyonun uygulanabilirliği açısından önemlidir. PK lokal kanser invazyonuna karşı bir bariyer olarak değerlendirilebilir. Ficarra ve ark. (11) tümör sınırındaki sağlam dokudaki kronik enflamasyon ve bunun sonucunda güçlü adezyon ile gelişen PK’nın enükleasyon esnasında kitlenin bütün olarak çıkarılmasına olanak sağladığını bildirmişlerdir. Fibröz PK ilk defa 1949’da Beare ve McDonald (12) tarafınca RHK olgularında tanımlanmış ve PK invazyonu %15 oranında bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda PK invazyon oranı %49 olarak bulunmuştur. PK’nın invazyonunun kapsül ötesine uzanıp uzanmadığı sağkalım oranları açısından önemli olduğuna inanıyoruz. Ancak takip verilerimizin yetersizliği ve kapsül invazyonunu sadece var/yok diye değerlendirmemiz bu konuda kesin bildirimde bulunmamıza engel oluşturmaktadır.
Çalışmamızın güçlü yanı sayı olarak 100 olgunun patolojik olarak malign diye sınıflandırılmış ve PN yapılarak geniş bir seri çalışma grubu oluşturulabilmesi söylenebilir. Çalışmamızın eksiklikleri olarak bu PN’lerde herhangi bir nefrometri skorlandırılmasının uygulanmaması olduğunu düşünüyoruz.
Literatüre göre tüm renal hücreli karsinomların %82-96’sında histopatolojik olarak PK varlığı gösterilmiştir ve kalınlığı ortalama 0,6 mm (0,04-0,80 mm) olarak bildirilmiştir (13). Oysa bizim hastanemizde patoloji kliniği PK mevcudiyetini, kalınlığını ve invazyonu olup/olmadığını raporlarında rutin olarak bildirilmiyordu. Literatürdeki PK mevcudiyeti (%87) ve ortalama PK kalınlık değerleri (0,708 mm) bizim bulduğumuz değerler ile benzerlik göstermektedir. Azhar ve ark.’nın (13) yaptığı çalışmada malign tümörlerde intrarenal PK varlığını %82, benign tümörlerde ise %31 olarak bildirilmiştir. PK invazyonu ise %45 malign ve %15 oranında benign tümörlerde saptanmıştır. Evre pT1a’da %25-36 intrarenal PK invazyonu cerrahi sınır negatifliğine rağmen bildirilmiştir. Parankim tarafına infiltrasyon %26 iken, ekstrarenal yağlı dokuya infiltrasyon %6 olarak raporlanmıştır. PK ilerisine infiltrasyon %14 oranında saptanmış ve PK ilerisinde 1 mm’lik kronik inflamasyon alanı gösterilebilmiştir (13).
PK kalınlığını Minervini ve ark. (14) 0,39 mm, Azhar ve ark. (13) ise T1a RCC için 0,7±0,56 mm (medyan 0,6 mm, sınırlar 0,1-2,4 mm) bulmuşlardır. Minervini ve ark. (14) %33, Azhar ve ark. (13) ise %28 oranında T1aRCC’de PK’ya neoplastik invazyon göstermişlerdir. Literatüre göre tüm PK invazyon oranı %49’u bulabilmektedir (14). İntrarenal PK invazyon %5-10 oranında bildirilmiştir. Ancak, Minervini bu invazyonun lokal veya sistemik invazyonla ilişkili olmadığını ileri sürmüştür. Azhar ve ark. (13) çalışmasında PK invazyonu ile berrak hücreli RHK histolojisi arasında korelasyon saptarken, boyut, nükleer derece, nekroz ve sınır mesafesi arasında bir korelasyon saptayamamışlardır. PK invazyonu olan olgularda cerrahi sınır pozitifliği saptanmamıştır. Ekstra renal invazyon yüksek tümör evresi ile ilişkili bulunmuştur. Çalışmamızda FG ile (0-1-2-3) tümörlerin PK’larının kalınlıkları arasında istatistiki olarak anlamlı fark (p<0,05) saptanmıştır. Bu daha malign karakterli tümörlere karşı vücudun savunma sistemine bağlı olarak daha geniş kalınlıkta PK oluşturulmasıyla açıklanabilir.
PK tümöre komşu dokuda ki değişiklikler baskı ile mi, yoksa inflamasyon süreci ile mi olduğu net değildir. Ancak, PK’nın oluşum mekanizmalarının aydınlatılması ve mikro çevrede gelişen olayların netleşmesi ile aynı FG’deki bazı tümörlerde PK gelişirken, bazılarında neden gelişmediği açıklanabilecektir. PK ve peritümöral doku enükleasyonun kolaylık veya zorluğunu belirlemektedir. Tümörün PN olarak enükleasyonunda dokunma hissi çok önemli olup, bu konuda modern teknolojinin alması gereken çok yol vardır. Tümöre yakın damarlarda çapların daha küçük olduğu, etraftaki teorik olarak daha az parankimal hemoraji ile onkolojik güvenliği sağladığı ileri sürülmüştür. Literatüre göre %18 intrarenal PK saptanmamış ve %37,5 intrarenal PK’ya invazyon bildirilmiştir (13).
PK patoloji raporlarında rutin olarak bildirilmemektedir. Tümörün malign potansiyellerinin PK invazyonu ile ilişkili olduğunu düşünmekteyiz. PK’nın histopatolojik değerlendirilmesinin öneminin giderek arttığı kanaatindeyiz. Çalışmamızda gösterildiği üzere FG ile PK kalınlığı arasında anlamlı ilişki saptanmıştır. Prognostik faktörler arasında PK kalınlığı ve invazyonu gelecekte kendine yer bulabilir. Peritümöral alanda hücre-hücre ve hücre-interstisyel doku etkileşimleri ile lokal moleküler ağın (şebeke) aydınlatılması tanı ve tedavide yeni olanaklar yaratacaktır. Tümör parankim ara yüzünün histolojik değerlendirilmesi değişken ama önemli araştırma alanıdır, bu konudaki verilerin analizi ileride bundan çıkabilecek sonuçların koruyucu olabileceğini göstermektedir. Bunun gibi araştırmalar ile PK olmayanların daha sıkı takibinin gerekip gerekmeyeceği, patoloji kliniklerinin PK varlığı ve invazyon oranını bildirip bildirmemesinin önemi, hatta bu verilere göre operasyon sonrası artık kalan tümör miktarının ön görülüp görülemeyeceği konusu aydınlatılmış olacaktır. PK mevcudiyetinin, invazyonunun ve histopatolojik değerlendirilmesinin bu hastalarda sağkalımı öngörmedeki etkinliğini araştırabilmek için geniş ölçekli prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.
