Giriş

Prostat kanseri (PK) erkeklerde en sık görülen malignite olmakla birlikte genellikle yavaş seyirli bir hastalıktır ve yaşam boyu bu hastalığa bağlı ölüm riski %2,71 olarak bildirilmiştir (1). PK’de aktif izlem (Aİ) düşük riskli kanserlerde gereksiz veya fazladan erken tedavi uygulamaktan kaçınma amacı taşımaktadır. Aİ önerilen hastalarda ilk değerlendirme, agresif seyredecek tümörü gözden kaçırmamak üzere yapılırken, takip için yapılan sonraki incelemeler tümörün progresyonunu zamanında ve hasta zarar görmeden tespit etmeye yöneliktir.

ABD’de ve dünyada düşük riskli PK’nin yönetiminde konservatif tedavinin kullanımı çok hızlı olmasa da giderek artmaktadır. “Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor” datasının kullanıldığı farklı çalışmalarda, ABD’de 2000’li yılların başında %6,2 oranında Aİ tercih edilirken, 2006’da %10, 2010-2013 döneminde ise bu oran düşük riskli tümörlerde %40’lara kadar yükselmiştir. Yetmiş beş yaş üzeri hastalarda ise %76,2 olarak bildirilmiştir (2). Buna karşın 2014 yılında Japonya’da yapılan bir araştırmada ürologların %26,9’unun hiç tercih etmediği; %50,6’sının ise %5’ten az oranda Aİ tercih ettiği bildirilmiştir(3).

Tüm bu verileri değerlendirdiğimizde düşük riskli hastalıkta aşırı tedavi oranı azalırken konservatif tedaviye artan bir eğilim vardır. Bu derlemede PK’de Aİ seçeneğinin endikasyonları, uygulanan izlem protokolleri, sağkalım sonuçları, progresyon durumunda uygulanan tedavi yöntemleri ve bu yaklaşımın hastalar üzerindeki olası psikolojik etkileri güncel literatür ışığında değerlendirildi.

Prostat Kanserinin Doğal Seyri

PK genellikle yavaş seyirli bir hastalıktır. Bununla birlikte lokalize hastalıkta tedavi ile kür şansımız varken, metastaz halinde kür sağlamak pek mümkün değildir. Klinisyenler arasında “Acaba erken tedavi edip sistemik hale gelmesini önleyelim mi; yoksa izleyip, progresyon gelişince mi tedavi edelim?” tartışması devam etmektedir. Lu-Yao ve ark. (4) prostat spesifik antijen (PSA) öncesi ve sonrası dönemde tanı konulan, herhangi bir yöntemle tedavi edilmeyen orta (Gleason 5-7) ve kötü (Gleason 8-10) diferansiye kanserleri karşılaştırmış; 15 yıllık kansere özgü mortalite oranlarını orta diferansiye tümörlerde %2-6, kötü diferansiyellerde ise %25-38 olarak saptamışlardır. Sonuç olarak, bu hastalığın tedavi edilmediği durumlarda dahi 10-15 yıllık dönemde kansere özgü düşük mortalite oranlarına sahip olduğu gösterilmiştir (5). Uygun kriterlere sahip 5023 hastadan yalnızca 731 tanesinin randomize edilebildiği “Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial” (PIVOT) çalışmasında ise ortalama 12 yıllık izlemde düşük risk grubundaki hastalarda PK’ye bağlı mortalitenin düşük olduğu (%2,7) ve radikal prostatektominin (RP) bekle-gör’e bir üstünlüğü olmadığı gösterilmiştir (6). Bu oran orta ve yüksek risk grubunda ise sırasıyla %10,8 ve %17,5 olarak bildirilmiştir. “Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4”, (SPCG-4) çalışmasında ise 695 hasta izlem ve RP kollarına randomize edilmiş; 23,2 yıllık takip sonrası sonuçlarda RP kolunun izleme göre kansere özgü sağkalımda daha üstün olduğu gösterilmiştir (%17,7 vs. %28,7)(7). Tabii ki bu 2 çalışmada böyle büyük bir farkın çıkma nedenlerine bakacak olursak SPCG-4 çalışmasında hastaların daha fazla oranda klinik anlamlı PK’ye sahip olduğunu görüyoruz. Bununla birlikte PIVOT çalışmasında da orta ve yüksek risk gruplarında benzer şekilde RP’nin sağkalım avantajı sağladığı saptanmıştır.

Aktif İzlem Kriterleri

Lokalize PK’de Aİ seçeneğinin en önemli aşamalarından bir tanesi uygun hasta seçimidir. Uygun hasta seçimi tümörün derecesi, kişinin klinik özellikleri ve tabii ki tercihine bağlıdır. Tümöre bağlı özellikler Gleason skoru başta olmak üzere PSA ve evre hastalığın progresyonu ve yaygınlığı hakkında bize bilgi verir (2). PK çok düşük, düşük, orta ve yüksek risk grubu şeklinde sınıflandırılmıştır. Risk sınıflaması, uygulanabilecek tedavi alternatifleri arasından en doğru kararı vermemize yardımcı olur. Yavaş seyirli bir hastalık olan PK’de hastanın yaşı, komorbiditeleri, beklenen yaşam süresi, hastanın kanserle ve tedavi yan etkileriyle yaşamayı tercih etmesi, karar vermede rol oynayan diğer önemli parametrelerdir (2,3,8). Bununla birlikte iğne biyopsisi ile konulan primer tanının her zaman doğru olmayabileceği, düşük risk sınıfında tanımlanan hastalığın aslında yüksek riskli grupta olabileceği araştırmacıların dikkatini çekmiştir. Epstein ve ark. (9), iğne biyopsisinde Gleason 5-6 olan ve RP uygulanan 7643 hastanın total spesimenlerini değerlendirdiklerinde gerçekte %36’sının yüksek dereceli tümöre sahip olduğunu göstermiştir.

Literatürdeki çalışmalarda kullanılan ve merkezler arası bazı farklılıklar içeren kriterler Tablo 1’de özetlenmiştir. Bu seriler ise genellikle T1c ve T2a evresinde, Gleason skoru <7, PSA <10 ng/mL ve pozitif korlarda %50’den az tutulum olan hastaları içermektedir (10,11,12,13,14,15,16,17,18). Amerika ve Avrupa üroloji kılavuzlarında Aİ ile ilgili benzer öneriler mevcut olup düşük progresyon riski olan hastalara Aİ önerilmektedir. Bununla birlikte Aİ, sadece risk grubuna göre değil hastanın genel sağlık durumu, yaşam beklentisi ve kişisel seçimleri de göz önünde bulundurularak uygulanmalıdır.

Hasta Seçiminde Görüntülemenin Rolü

Aİ programına alınacak hastaların belirlenmesinde ve takibinde görüntüleme yöntemlerinin rolü araştırmalara konu olmuştur ve gelişen teknoloji ile birlikte halen popülerliğini korumaktadır. Doppler ultrasonografi ve elastografinin PK’yi tespit etmedeki etkinliği, kanser volümü veya belirsiz kanser tanısında çok da faydalı olmadığı bildirilmiştir (19).

Günümüzde artan sıklıkta kullanılan ve giderek popüler hale gelen multiparametrik manyetik rezonans görüntüleme (mp-MRG) anatomik ve fonksiyonel sekansların kullanımı ile prostat bezi ve tümör odağının belirlenmesinde ayrıntılı bilgi sağlamaktadır. Hastalığın tanısında, evrelemesinde, lokal yayılım ve lenf bezi metastazlarının belirlenmesinde önemli bir role sahiptir. Bununla birlikte daha fazla hedefe yönelik biyopsilere olanak sağlaması ile düşük dereceli tümörlere gereksiz tanı koyulmasını önler. Seçilmiş olgularda Aİ veya aktif tedavi uygulanmasına ilişkin, karar vermede de potansiyel yardımcı olabilir (20,21,22).

Aktif İzlem Protokolleri ve Progresyonu Belirten Kriterler

Aİ altında olan hastalarda takip protokolü konusunda fikir birliği olmamakla birlikte genellikle yılda 2 kez PSA ölçümü ve parmakla rektal muayene (DRE), 1-2 yıllık aralıklarla da prostat biyopsisi yapılması önerilmektedir. Tablo 2’de farklı merkezlerin uygulamış olduğu takip protokolleri özetlenmiştir (10,11,12,13,14,15,16,17,18). Genel olarak Aİ’den definitif tedaviye geçmedeki nedenler progresyon olmadığı halde hastanın tercihi veya hastada oluşturduğu anksiyete, başlangıçtaki yüksek veya izlemde yükselen PSA değerleri, başlangıçtaki veya tekrar biyopsilerde saptanan yüksek evre, Gleason skor veya korlardaki yüksek kanser oranıdır (23).

Belirteçler

Prostat Spesifik Antijen Kinetikleri

Bugün için hastalığın progresyonunu gösterebilecek PSA kinetiği konusunda veya eşik PSA değeri konusunda fikir birliği bulunmamaktadır (23). PSA ikilenme zamanı (PSADT) ve PSA velositesi (PSAV) Aİ programlarında prognostik faktör olarak incelenmiş ve girişim gerekebilecek olguları belirlemede kullanılmıştır (24). PSADT <3 yıl olan ve RP yapılan Aİ hastalarının bazılarının evre pT3 olması bu kriterde de sorunlar olduğunu göstermektedir. PSADT 6 yıldan uzun olan 19 hastanın cerrahi sonrası üçünde evre pT3 olarak saptanmış olup iki tanesinde de lenf nodları pozitif olarak saptanmıştır (25). Ancak Hopkins grubunda progrese olan ve olmayanlar arasında PSADT açısından fark saptanmamıştır (2,5 yıla karşı 3,1 yıl) (26).

PSAV’de aynı şekilde çalışılmış ve PSA hızı ameliyat öncesi dönemde >2 ng/mL olan hastalarda radikal RP ameliyatına rağmen kansere bağlı ölüm oranının daha fazla olduğu gösterilmiştir (27).

PSA izoformlarının (serbest PSA oranı, proPSA) agresif PK ile ilgili olabileceği bildirilmiştir (28). Tosoian ve ark. (29) Aİ hastalarında başlangıçta ve takipte prostat sağlık indeksi (PHI), total PSA, serbest PSA, pro2PSA/serbest PSA oranlarını eş zamanlı olarak değerlendirmişler; total PSA dışındaki tüm bu değerlerin anlamlı olarak “upgrading” ile ilgili olduğunu, PHI ve pro2PSA’nın yüksek dereceli tümörlerde en fazla prediktif değere sahip olduğunu bildirmişlerdir.

Bu bulgular ışığında PSA kinetiklerinin Aİ hastalarının izlenmesinde önemli olduğunu, ama tedavi önerilmesi gereken değeri saptamak için uygun değerlerin daha fazla araştırılması gerektiğini görmekteyiz.

İdrar Belirteçleri

PK’de fazla miktarda sentezlenen ve hastaların idrarında ölçülebilen prostat kanser antijeni 3’ün, tümör volümü ve grade ile ilgili olduğu saptanmıştır (30). Yine idrar analizinde değerlendirilen transmembran proteaz serin-2 ve ERG transkripsiyon faktörünün direkt olarak tümör hacmi ve Gleason derecesiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ancak ne yazık ki Aİ popülasyonunda bu belirteçlerin kullanımı tek başına PSA ile karşılaştırıldığında ek katkı sağlamamıştır (31).

Genomik Testler

Aİ’deki hastaların biyopsi gereksinimlerini azaltmak ve progresyon durumunda tedavide geç kalmamak adına minimal invaziv yaklaşımlar araştırmacılarda merak uyandırmıştır. Bu araştırmacılar bazı genlerin (APC, CRIP3, GSTP1, HOXD3, HOXD8, KLK10, TBX15, TGFb2) hipermetilasyonunu RP spesimenlerinde ve DRE sonrası idrar örneklerinde değerlendirmişler, sonuç olarak da bu genlerin yüksek dereceli tümör ve kötü prognozla ilgili olduğunu göstermişlerdir (32).

Prolaris^®, OncotypeDx^®, Decipher^® gibi gen ekspresyon testlerinin nasıl performans göstereceği ve düşük riskli hastalığı nasıl öngöreceği açık değildir. Genetik biyobelirteçler uzun vadede risk altındaki hastaları daha iyi öngörebilecektir. Rutinde uygulamaları henüz olmamasına rağmen devam eden doğrulama çalışmaları ve karşılaştırmalar ile gelecekte bize daha iyi yol göstereceklerdir (33).

Parmakla Rektal Muayene

Aİ seçeneği düşük riskli PK hastalarının; belirli aralıklarla yapılan PSA ölçümleri, DRE ve tekrarlanan prostat biyopsileri ile takip edilmesine dayanan ve böylece hastalığın ilerlemesinin erken bulgularının saptanarak küratif amaçlı tedavi uygulama şansının korunduğu bir yaklaşımdır (34).

DRE, Aİ hastalarının takibinde izlem kriterleri arasında önemli rol oynadığı düşünülmekle beraber kanser progresyonunun gösterilmesinde tek başına bağımsız bir faktör olarak gösterilmemiştir.

Biyopsi

Aİ takip protokollerinde prostat biyopsisinin tekrarlanması mutlaka yer almalıdır. 23,000’den fazla hastanın değerlendirildiği çok merkezli bir çalışmada, primer-sekonder Gleason 4-5 patern ve de seminal vezikül invazyonunun kansere bağlı mortalitede en önemli patolojik parametreler olduğu gösterilmiştir (14). Bu nedenle de izlem aşamasının başında konfirmasyon biyopsileri önerilmektedir. Aİ ile takip edilecek hastalarda tanı anındaki biyopsi derecesinin doğrulunu teyit etmek ve yanlış sınıflandırmayı önlemek için aynı zamanda izlem sırasında yükselen PSA’yı değerlendirmek için klasik 12 kor biyopsi yerine transrektal satürasyon veya transperineal biyopsi şemaları değerlendirilmiştir. Transrektal satürasyon ile 12 kor biyopsinin karşılaştırıldığı 2 çalışmada da gruplar arası Gleason skor açısından fark saptanmamıştır.

Bazı yazarlar ise Aİ öncesi mp-MRG ile birlikte kullanılmasının yüksek riskli hastalığı ekarte etmede faydalı olacağına inanmaktadırlar (35).

Zamanlamada standart olmamakla birlikte konfirmasyon biyopsisi sonrası genellikle 6-12 ay içinde, sonra da merkeze göre değişmekle birlikte yıllık veya 3-4 yıllık periyotlarla yapılmaktadır (10,11,12). Konfirmasyon biyopsisi sonrası hasta seçimine ve biyopsi tekniğine bağlı değişmekle birlikte %2,5-28 oranında Gleason derecesinde değişiklik bildirilmiştir (15). Takip biyopsilerinde ise farklı merkezlerde %22-30 oranında progresyon saptanmıştır (11,12,13).

Görüntüleme

Mp-MRG yüksek dereceli PK’de yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olduğundan dolayı Aİ düşünülen hastaların tanı anında hastalığın yanlış sınıflandırılmasını önlemede, hasta seçimi ve takibinde oldukça önemlidir (36). Aİ’de mp-MRG’nin değeri hakkında birçok yayın mevcut olmasına rağmen hiçbiri MRG’yi tedavi endikasyonu olarak kullanmamıştır. Mevcut bilgiler ışığında mp-MRG’nin Aİ’de hasta seçimi ve takipte kullanılabileceği ve tekrar biyopsi gereksinimini önleyebileceği ifade edilmiştir (37).

Transrektal ultrasonografi prostat hacmi veya periferik zondaki hipoekoik alanların boyut ve sayısındaki değişimleri belirlemede kullanılmıştır. Bu kriterler ile PSA değişim oranı arasında ilgi kurulamamıştır. Aİ programındaki hastalarda hastalığın progresyonunun değerlendirilmesinde rolü sınırlı bulunmuştur (38).

Kemik sintigrafisi ile yapılan takip değerlendirmelerde de bu yöntemin faydalı olmadığı belirtilmiştir (39).

Hasta Seçimi ve Uyumu

Kanserle yaşamanın psikolojik baskısı yaşam kalitesini bozabilir. Tanıyı ilk duydukları en zor dönemde, olguların %13’ü ciddi depresyon olmak üzere %90’ı ruhsal sıkıntı yaşamaktadır (24). PK olan çoğu erkekte PK ile ilişkili olmayan ölüm yaşanacağı için, aktif gözlemdeki hastaların genel fiziksel ve psikolojik sağlığının iyileştirilmesi önemlidir. Tanı anından itibaren hasta ile hekim arasında iyi bir iletişim kurulması, hastanın hastalığı ve mevcut sağlık durumu hakkında bilgilendirilmesi, benzer durumdaki hastalar ile paylaşımda bulunmasının sağlanması, Aİ’deki hastaların endişelerinin giderilmesi tedaviye uyumları açısından oldukça önemli ve gerekli görünmektedir.

Progresyon Kriterleri

Aİ takip protokolü şu an için seri PSA ölçümleri, klinik değerlendirme, DRE ve tekrar biyopsilerle yapılmaktadır. Standart biyopsi şeması hakkında literatürde henüz fikir birliği sağlanamamıştır.

Tüm bu bilgiler ışığında Aİ’deki hastaların takibi esnasında definitif tedavi önerilmesi gereken durumları aşağıdaki şekilde özetleyebiliriz (Tablo 3):

- Biyopside histolojik progresyon:

Gleason skorun 7 veya üzerinde olması

Artan pozitif kor sayısı

Kor tutulum oranında artış

- PSA progresyonu; özellikle PSADT <3 yıl

- Klinik progresyon, prostat muayenesinde veya radyolojik değerlendirmede progresyon

- Hasta isteği (%10).

Progresyon Sonrası Definitif Tedavi

Aİ veya bekle-gör ile takip edilen PK’li hastalarda progresyon geliştiğinde farklı yaklaşımlar tercih edilmektedir. Bekle-gör’de genellikle semptomatik veya metastatik progresyon için antiandrojen tedavisi kullanılırken, Aİ’de küratif tedavi uygulanmaktadır.

Tablo 4’te görüldüğü üzere Aİ programına dahil edilen, sonrasında progresyon görülen ve aktif tedavi uygulanan hasta oranı %14-38 arasında bildirilmiştir. Johns Hopkins çalışmasında 15 yıllık takip sonrasında hastaların %57’sine küratif girişim gerekmiştir. Bunda rol oynayan en önemli 2 faktörü artmış PSADT ve pozitif kor sayısı olarak bildirmişlerdir. Progresyon sonrası 138 hastaya gecikmiş RP, 149’una ise radyoterapi uygulanmıştır. Her iki tedavi kolunda da %8 oranında biyokimyasal nüks görülmüş ve hiçbir hastada metastatik hastalık veya PK’ye bağlı mortalite saptanmamıştır (10). RP’den sonra kanserlerin çoğunluğu (%65) organ sınırlı olarak rapor edilmiştir.

Sunnybrook deneyiminde ise 15 yıllık takip sonrası Hopkins grubuna göre daha az oranda (%45) küratif tedavi gerekmiştir. RP ile tedavi edilen 35 hasta ve radyoterapi ile tedavi edilen 90 hastada ise daha yüksek PSA başarısızlık oranları (%50,4) bildirilmiştir (11). On beş yıllık süreç sonunda hastalığa bağlı metastaz %2,8; mortalite %1,5 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmada hastaların %21’inin orta risk grubunda olduğu, Johns Hopkins grubunda ise sadece düşük ve çok düşük risk grubunda olduğu unutulmamalıdır.

Sonuç

 Sonuç olarak yayınlanmış Aİ serilerinde, hastalığa özgü ve genel sağkalım oranları benzer riskli hastalara hemen uygulanan RP veya radyoterapi gibi definitif tedavi yöntemlerinin sonuçları ile benzerdir. Aynı şekilde Aİ’de iken progresyon sonrası radikal RP veya radyoterapi uygulanan hastalarda da sonuçlar yüz güldürücüdür.

PSA testinin yaygın kullanımı ve tarama testleri, erken evre klinik önemsiz PK oranında belirgin bir artmaya yol açmıştır. Son 15 yılda tedavi gerektirmeyecek klinik önemsiz PK’leri belirlemek için farklı preoperatif kriterler tanımlanmıştır ve merkezlerde Aİ en uygun tedavi zamanlaması için önemli bir izlem protokolü olarak hastalara sunulmaktadır. Ancak ne yazık ki hasta seçim kriterleri, takip protokolleri, sıklığı ve tedavi endikasyonları hakkında fikir birliği bulunmamaktadır. Aİ alınacak hastalara bu seçimin olası riskleri ve avantajları ayrıntılı bir şekilde anlatılmalıdır. Hasta seçiminde ve izlemden aktif tedaviye geçişte PSA kinetikleri ve tekrar biyopsi halen en önemli parametredir. İleride PK’nin klinik önemsiz olup olmadığını belirlemek için kullanılan serum, idrar belirteçleri ve genomik testler ile mp-MRG anlamlı kanseri tespit etmede gelecekte bize daha iyi yol gösterecektir.

Sorular

      PK çok düşük, düşük, orta ve yüksek risk grubu şeklinde sınıflandırılmıştır. Risk sınıflaması, uygulanabilecek tedavi alternatifleri arasından en doğru kararı vermemize yardımcı olur. Yavaş seyirli bir hastalık olan PK’de hastanın yaşı, komorbiditeleri, beklenen yaşam süresi, hastanın kanserle ve tedavi yan etkileriyle yaşamayı tercih etmesi, karar vermede rol oynayan diğer önemli parametrelerdir. Yapılan çalışmalar sonucunda Aİ’ye dahil edilme kriterleri Gleason skoru, pozitif kor sayısı, pozitif korda tümör yüzdesi, PSA değeri ve T evresinden oluşmaktadır.

      Aİ’deki hastaların biyopsi gereksinimlerini azaltmak ve progresyon durumunda tedavide geç kalmamak adına minimal invaziv yaklaşımlar araştırmacılarda merak uyandırmıştır. Genetik biyobelirteçler uzun vadede risk altındaki hastaları daha iyi öngörebilecektir. Rutinde uygulamaları henüz olmamasına rağmen devam eden doğrulama çalışmaları ve karşılaştırmalar ile gelecekte bize daha iyi yol göstereceklerdir.

-     Biyopside histolojik progresyon olması (Gleason skorun 7 veya üzerinde olması, artan pozitif kor sayısı, kor tutulum oranında artış)

-     PSA progresyonu; özellikle PSADT <3 yıl.

- Klinik progresyon, prostat muayenesinde veya radyolojik değerlendirmede progresyon.

Yayınlanmış Aİ serilerinde, hastalığa özgü ve genel sağkalım oranları benzer riskli hastalara hemen uygulanan RP veya radyoterapi gibi definitif tedavi yöntemlerinin sonuçları ile benzerdir. Aynı şekilde Aİ’de iken progresyon sonrası radikal RP veya radyoterapi uygulanan hastalarda da sonuçlar yüz güldürücüdür.