ÖZET

Sonuç:

Bu çalışmanın sonucunda dPSA≥0,1 olan hastaların önemli bir kesiminin postoperatif dönem patoloji sonuçlarına göre orta-yüksek risk grubunda ve radikal tedavinin gerekli olacağı grupta yer aldığı görülmüştür. dPSA’nın da içinde yer alacağı prediktif modellerin aktif izleme karar vermede daha faydalı olacağını düşünmekteyiz.

Bulgular:

Her iki grubun yaş ortalaması benzerdi (62,6±6,6 vs. 62,6±5,8, p=0,999). Grup 2, Grup 1 ile kıyaslandığında PSA (8,9±6,9 vs. 5,5±1,5; p<0,05), dPSA (0,19±0,1 vs. 0,08±0,03; p<0,05) ve tümör yüzdesi (40,8±32,6 vs. 10,7±11,7; p<0,05) anlamlı derecede yüksekti. ROC curve analiz sonucuna göre dPSA 0,10 değerinin üzerinde geldiğinde hastaların %71 sensitivite ve %86 spesifite (AUC=0,782) ile postoperatif D’Amico sınıflamasına göre orta-yüksek riskli olma olasılığı bulundu.

Gereç ve Yöntem:

Kliğinimizde radikal prostatektomi yapılan 398 hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların preoperatif verileri (demografik verileri, toplam PSA, prostat hacmi, dPSA ve biyopsideki tümör yüzdesi) retrospektif olarak değerlendirildi. Radikal prostatektomi patolojik evresine göre D’Amico risk sınıflaması yapıldı. Değerlendirilen parametreler aktif izlem adayı düşük risk grubu (Grup 1, n=29) ve radikal tedavi gereken orta-yüksek risk grubu (Grup 2, n=369) arasında karşılaştırıldı. Sonrasında ROC (reciever operator characteristics) curve analizi yardımı ile dPSA’nın radikal tedavi gerekecek hastaları belirlemesi için (orta-yüksek risk grubu) gerekli sınır değer araştırıldı.

Amaç:

Prostat spesifik antijen (PSA) PSA dansitesi (dPSA), PSA’nın etkinliğini artırmaya yönelik olarak kullanılan PSA türevidir. dPSA toplam PSA düzeyinin transrektal ultrasonografi ile ölçülen prostat hacmine bölünmesi ile hesaplanmaktadır. Bu çalışmada dPSA’nın lokalize prostat kanserinde radikal tedavi gerekliliğini öngörmedeki rolünü değerlendirdik.

Giriş

Prostat kanseri gelişmiş ülkelerde erkeklerde en sık karşılaşılan ve en sık ölüme neden olan kanserlerden birisidir. Erkeklerin yaklaşık 1/6’sı (%18) hayatları boyunca prostat kanseri tanısı almaktadır; fakat prostat kanserinden ölüm riski yaklaşık %3 olarak hesaplanmaktadır (1).

İlk kez 1994 yılında Epstein (2) tarafından ortaya atılan klinik önemsiz prostat kanseri terimi, tarama testleri ile tanı konmuş fakat ömür boyu semptomatik olmayacak prostat kanserleri için kullanılacak terimdir. Prostat kanserinin erken tanınmasının ve tedavi edilmesinin kansere özgü sağkalımı artırdığı düşünülmekle beraber tarama esnasında klinik olarak önemsiz prostat kanserlerinin de tespit edilebileceği ve gereksiz tedavi ile morbiditenin artabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Aktif izlem ile klinik önemsiz lokal prostat kanseri olan hastaların tedaviye bağlı risk ve komplikasyonlardan korunmaları amaçlanmıştır (3). Avrupa Üroloji Derneği’nin prostat kanseri tanı ve tedavi kılavuzunda, 10 yıldan fazla yaşam beklentisi olan hastalarda biyopsi sonucu Gleason skoru <6, ≤2 kor biyopsi pozitif, ≤%50 kor yüzdesi, klinik T1/2 tümörlerde; yani düşük risk grubunda aktif izlem önerilmektedir (4).

Transrektal ultrasonografi (TRUS) eşliğinde biyopsi ile günümüzde yaşanan sorun biyopsi sonuçları ile radikal prostatektomi sonuçları karşılaştırıldığında biyopsilerde hastaların daha düşük gleason skoru ile evrelenmesidir (5). Bu yüzden patoloji sonuçlarını tahmin etmek için çeşitli metotlar ileri sürülmüştür. Bunlar yaşa özgü prostat spesifik antijen (PSA) aralığı, PSA dansitesi (dPSA), serbest/toplam PSA oranı, PSA hızı ve PSA moleküler formlarıdır (6).

PSA’nın etkinliğini arttırmaya yönelik olarak 1992 yılında Benson ve ark. (7) dPSA kavramını ortaya atmışlardır (7). dPSA, serum toplam PSA düzeyinin TRUS ile ölçülen prostat hacmine bölünmesiyle elde edilir. Bizde bu çalışmamızda dPSA’nın lokalize prostat kanserinde radikal tedavi gerekliliğini öngörmedeki rolünü araştırdık.

Gereç ve Yöntem

Kliniğimizde Ocak 2004 ile Haziran 2014 tarihleri arasında klinik lokalize prostat kanseri tanısı ile radikal retropubik prostatektomi uygulanan tüm hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastalara ait klinik ve patolojik veriler retrospektif olarak değerlendirildi. Tüm hastaların prostat kanseri tanısı parmakla rektal incelemede anormallik ve/veya serum PSA (≥2,5 ng/mL) yüksekliği nedeniyle alınan prostat iğne biyopsi materyallerin patolojik incelemesi ile konuldu. Hastaların prostat volümleri TRUS ile prostatın 3 boyutu ölçülerek elipsoid formülle hesaplandı (prostat volüm=yükseklik x genişlik x uzunluk x 0,52). dPSA, serum toplam PSA değerinin prostat volümüne oranlanmasıyla hesaplandı. Klinik evreleme hastalarda parmakla rektal muayene, bilgisayarlı tomografi ve kemik sintigrafisi ile yapıldı. Hastaların klinik ve radyolojik incelemesinde metastaz ile uyumlu bulgu yoktu.

Hastaların demografik verileri, toplam PSA, prostat hacmi, dPSA, tümör yüzdesi ve radikal prostatektomi patoloji sonuçları retrospektif olarak değerlendirildi. 1998 yılında D’Amico ve ark. (8) prostat kanseri olan hastaları klinik tümör-nod-metastaz evresi, biyopsi Gleason skoru ve preoperatif PSA düzeyi durumlarına göre cerrahi sonrası biyokimyasal nüks açısından düşük, orta ve yüksek risk gruplarına ayırmaya yarayan bir model önerdiler. Hastalar preoperatif PSA ve postoperatif radikal prostatektomi spesmen patolojilerine göre yeniden D’Amico risk sınıflamasına göre iki gruba ayrıldı. Grup 1’de preoperatif PSA düzeyi 10 ng/mL ve altında olan ve prostatektomi patolojisi Gleason skoru 6 veya altında olan düşük risk grubu hastalar; Grup 2’de preoperatif PSA düzeyi 10 ng/mL üstünde olan ve prostatektomi patolojisi Gleason skoru 7 veya üstünde olan orta ve yüksek risk grubu hastalar alındı. Değerlendirilen parametreler bu iki grup arasında karşılaştırıldı.   

Sonrasında ROC (reciever operator characteristics) curve analizi yardımı ile dPSA’nın aktif tedavi gerekecek hastaları belirlemesi için gerekli sınır değer araştırıldı.

İstatiksel Analiz

İstatistiksel analizler SPSS 20.0 programı aracılığı ile yapıldı. İki grup arasında demografik verileri, toplam PSA, prostat hacmi, dPSA, tümör yüzdesi ve radikal prostatektomi patoloji sonuçları karşılaştırılmasında t-test kullanıldı. Her iki grubun lojistik ve Cox regresyon analizi yapılarak gerekli sınır değer araştırması yapıldı. İstatistiksel olarak p<0,05 değeri anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya dahil edilen 398 hastanın preoperatif demografik ve klinik verileri (ortalama yaş, toplam PSA, dPSA, tümör yüzdesi, prostat hacmi) Tablo 1’de verildi. Preoperatif PSA düzeyi 10 ng/mL ve altında olan ve prostatektomi patolojisi Gleason skoru 6 veya altında olan 29 düşük riskli hasta Grup 1’de; preoperatif PSA düzeyi 10 ng/mL üstünde olan ve prostatektomi patolojisi Gleason skoru 7 veya üstünde olan 369 orta ve yüksek riskli hasta Grup 2’de değerlendirildi. Her iki grubun yaşları benzerdi. Her iki grup arasında toplam PSA, prostat hacmi, dPSA ve tümör yüzdelerinde anlamlı fark vardı.

Hastaların radikal prostatektomi patolojisi; Grup 1’de 23 hasta (%79) evre T2a, 6 hasta (%21) evre T2b. Grup 2’de 22 hasta (%6) evre T2a, 14 hasta (%4) evre T2b, 199 hasta (%54) evre T2c, 97 hasta (%26) evre T3a, 37 hasta (%10) evre T3b olarak geldi.

Grup 1 ve Grup 2 hastaların lojistik regresyon analiz sonucuna göre dPSA 0,10 değerinin üzerinde geldiğinde hastaların %71 sensitivite ve %86 spesifite [eğri altında kalan alan (AUC)=0,782] ile postoperatif D’Amico sınıflamasına göre orta-yüksek riskli olma olasılığı bulundu (Şekil 1).

Tartışma

Prostat kanseri erkeklerde ikinci en sık tanı konulan kanser olmasına rağmen, kansere bağlı ölümlerde altıncı sıraya gerilemektedir (9). Bu gerilemenin nedeni olarak erken tanı ve tedavideki modalitelerin gelişmesi rol oynamaktadır. PSA ve prostat biyopsilerin erken tanı amacıyla giderek artan biçimde uygulanması sonucunda gereksiz fazla tanı (overdiagnosis) ve dolayısıyla gereksiz fazla tedavi (overtreatment) kavramları ortaya çıkmıştır (3). PIVOT (Prostate Cancer Intervention Versus Observation Trial) çalışmasında lokalize prostat kanser tanılı 731 hasta radikal prostatektomi yapılan ve gözlem grubu olarak iki grupta izlenmiş. Ortalama takip süresi 10 yıl olan çalışmada tüm nedenlere bağlı mortalite oranlarında her iki grup arasında fark saptanmamıştır (10). Günümüzde yeni tanı konmuş düşük riskli lokalize prostat kanseri hastalarında aktif izlem seçeneği alternatif tedavi yaklaşımı olarak giderek artan bir öneme sahiptir. Literatürdeki çalışmalarda, aktif izlem yaklaşımının prostat kanserine spesifik mortalitede %0-2 oranında etkili olduğu görülmüştür (11). Prostat kanseri tanısında ve aktif izlem kriterleri içinde yer alan prostat biyopsi sonuçları ile radikal prostatektomi sonuçları değerlendirildiğinde Gleason skorları arasında farklılıklar olduğu gözlenmiştir (12). Daha önce kliğinimizde yapılan bir çalışmada radikal prostatektomi uygulanan ve preoperatif değerlendirmede aktif izlem kriterlerine uyan 148 hastanın biyopsi ve prostatektomi sonuçları karşılaştırıldığında %37 hastada Gleason skorunun ≥7 olduğu gözlenmiştir (5). Tosoian ve ark. (13) aktif izlem grubundaki hastalardan kontrol biyopsisinde derece progresyonu saptanıp radikal prostatektomi uygulananların %23’ünde olumsuz patolojik bulgular nedeniyle cerrahiden sonraki 10 yıl içinde hastalıksız kalma şansının %75’ten az olduğu bildirilmiştir (13). Duffield ve ark.’nın (14) yaptığı çalışmada ise aktif izlem sonrası ortalama 29,5 ay sonrasında kontrol biyopsisinde progresyon nedeniyle radikal cerrahi uygulanan hastaların %65’inde organa sınırlı hastalık saptanmasına rağmen, kapsül dışı yayılım, Gleason skoru 4 ya da tümör hacminin 1 cc’den büyük olması gibi istenmeyen patolojik özelliklerden en az birinin hastaların %71’inde var olduğu bildirilmiştir. Önemli bir hasta grubunun yanlış yada yetersiz evreleme nedeniyle aktif izleme uygun olmadığını ve belki de bu nedenle küratif tedavi şansını kaybedebilecekleri ve ek tedavilere gerek duyabileceklerini göstermektedir.

Bu yüzden birçok çalışmada aktif izlem sırasında biyopsi progresyonu öngörmek için PSA kinetikleri değerlendirilmiştir (15). Daha önce kliniğimizde PSA kinetikleri üzerine yapılan çalışmada klinik evresi T1-T2b olan ve radikal prostatektomi uygulanan 42 hasta değerlendirilmiştir. Patoloji sonuçlarına göre 18 hastada (%42,8) organa sınırlı ve 24 hastada (%57,2) ekstraprostatik yayılım mevcuttu. Sonuçlar değerlendirildiğinde organa sınırlı hastalık için PSA, serbest/toplam PSA oranı ve dPSA pozitif prediktif değerleri sırasıyla %54, %56 ve %70 saptandı. ROC eğri analizi değerlendirildiğinde ise organa sınırlı hastalık için en iyi öngörü dPSA ile sağlandı (AUC=0,716) (16). Ross ve ark. (17) Jonh Hopkins aktif izlem grubundaki hastalarda ortalama 2,9 yıllık izlemde %35 oranında re-biyopsilerde progresyon saptanmış. PSA hızı ve dPSA grupları karşılaştırdıklarında her ikisininde progresyonu göstermede önemli bir gösterge olmadığı görülmüş. Buna karşılık Venkitaraman ve ark. (18) dPSA ve kordaki tümör yüzdesinin histolojik olarak hastalığın ilerlemesinde (4 veya daha fazla >%50 pozitif kor sayısı veya Gleason skorunun ≤6’dan ≥7 ilerlemesi) önemli prediktör olduğunu ama PSA hızının istatistiksel olarak anlamlı olmadığını vurgulamıştır. San Fransisco ve ark. (19) PSA hızı ile birlikte dPSA ve aile öyküsü progresyonu göstermede (≥3 pozitif kor, Gleason ≥7 ve/veya >%50 fazla kor yüzdesi) prediktif olduğunu göstermişlerdir.

Çalışmamızda tanı anında dPSA 0,1 ng/mL/cc değerinin üzerinde olduğunda %71 sensitivite ve %86 spesifite ile hastaların patolojisinin Gleason skoru 7 veya üstünde olma olasılığı bulundu. Birçok çalışmada düşük riskli prostat kanseri nedeniyle aktif izleme alınan hastaların takibinde alınan seri biyopsilerde Gleason skorunda progresyonu göstermede en önemli prediktif faktör olarak dPSA gösterilmektedir (16,18,20,21,22,23,24,25,26,27). Dall’Era ve ark. (21) tekrar biyopsiler tanı anında DPSA’nın >0,15 ve artan Gleason skorunun sekonder tedavi gereksiniminde istatistiksel olarak anlamlı bulmuştur. Barayan ve ark. (28) dPSA >0,15 ng/mL/cc hastalığın progresyonu göstermede önemli bir prediktör faktör olduğunu ileri sürmüşlerdir. San Francisco ve ark. (19) ise ilk rebiyopsi zamanında dPSA >0,08 ng/mL/cc olduğunda sonraki dönemde progresyonu göstermede önemli bir prediktör olduğunu belirtmişlerdir.

Çalışmamızın retrospektif özelliği ve düşük risk grubundaki hastaların orta-yüksek risk grubundaki hastalara göre daha az sayıda olması önemli kısıtlılıkları oluşturmakla birlikte günlük pratiği yansıtması açısından önemli bilgiler sağlamaktadır. İleride geniş hasta grupları ile yapılacak prospektif çalışmalar bu konuda daha aydınlatıcı olabilir.

Sonuç

Çalışmamızın sonuçları daha önceki çalışmaların sonuçları ile birlikte değerlendirildiğinde düşük riskli prostat kanserinin izleminde, progresyonu göstermede PSA kinetikleri içerisinde en önemli prediktif faktörün dPSA olduğu görülmektedir. Bu çalışmanın sonucunda da PSA dansitesinin ≥0,1 olan hastaların önemli bir kesiminin postoperatif dönem sonuçlarına göre orta-yüksek risk grubunda ve radikal tedavinin gerekli olacağı grupta yer aldığı görülmüştür. Sonuç olarak dPSA’nın da içinde yer alacağı prediktif modellerin aktif izleme karar vermede ve takibinde daha faydalı olabileceğini düşünmekteyiz.