ÖZET
Amaç:
Bu yazıda kliniğimizde prostat adenokarsinomu nedenli radikal retropubik prostatektomi (RRP) yapılan hastaların prostatektomi materyalindeki tümör dansitesinin (tümör hacminin prostat volümüne oranı) preoperatif prediktif faktörler ve biyokimyasal rekürrens (BR) ile ilişkisi araştırıldı.
Gereç ve Yöntem:
2005-2015 tarihleri arasında RRP yapılan hastaların preoperatif prediktif faktörleri, postoperatif prognostik faktörleri ve BR durumları değerlendirildi. BR pozitif ve negatif saptanan hasta gruplarında preoperatif ve postoperatif faktörler karşılaştırıldı. Sonrasında tümör dansitesinin BR üzerine etkili cut-off değeri saptanarak tümör dansitesi düşük ve yüksek saptanan hastalar arasındaki preoperatif prediktif veriler, postoperatif prognostik faktörler ve BR oranları araştırıldı.
Bulgular:
RRP yapılan 338 hastanın 63’ünde BR saptanmışken, 275’inde saptanmadı. Yapılan multivariate analizde BR saptanan hastalarda preoperatif prediktif faktörlerden prostat iğne biyopsisi (PİB) Gleason skoru, odak sayısı ve perinöral invazyon varlığı ile postoperatif prognostik faktörlerden sadece cerrahi sınır pozitifliğinin tek başına anlamlı oranda yüksek olduğu gözlendi (<0,001). Tümör dansitesinin BR pozitifliğine etki eden cut-off değeri 4,34 cc/cc saptandı (AUC: 0,711, p<0,001). Tümör dansitesi >4,34 cc/cc saptanan hastalarda, ≤4,34 cc/cc saptanan hastalara göre BR’nin 4,65 kat daha fazla olduğu gözlendi (p<0,001, göreceli olasılıklar oranı: 4,65). Tümör dansitesi 4,34 cc/cc değerinin BR için sensitivitesi ve spesifitesi; %68,3 ve %68,4 olarak saptandı. Ayrıca multivariate analizde preoperatif verilerden prostat spesifik antijen (PSA) dansitesi, PİB tümör yüzdesi ve odak sayısının tek başına yüksek tümör dansitesi (>4,34 cc/cc) ile ilişkili olduğu gözlendi.
Sonuç:
Sonuç olarak, BR’ye etki eden en önemli prognostik faktörlerin cerrahi sınır pozitifliği ve yüksek tümör dansitesi olduğu, preoperatif prediktif verilerden PSA dansitesi, PİB tümör yüzdesi ve odak sayısının tek başına yüksek tümör dansitesi ile ilişkili olduğu ve tüm prediktif faktörlerin tümör dansitesi ile pozitif korele olduğu saptanmıştır.
Giriş
Lokalize prostat kanserinde küratif tedavi seçeneklerinden birini radikal retropubik prostatektomi (RRP) oluşturmaktadır (1,2). Fakat bu küratif tedaviye rağmen prostat kanseri, kansere bağlı mortalitesi en yüksek kanserlerden biri olarak göze çarpmaktadır (3). Mortalite oranlarını düşürmek ve biyokimyasal rekürrensi (BR) önlemek adına son yıllarda özellikle prostat spesifik antijen (PSA) ve prostat iğne biyopsisi (PİB) verilerini içeren ve lokal hastalığı öngören risk grupları (özellikle D’Amico ve NCCN risk sınıflamaları) ve nomogramlar oluşturulmuştur (1,2,3,4,5). Bunların dışında PİB perinöral invazyon (PNİ) pozitifliği, tedavi öncesi serum testosteron ve estradiol düzeyleri de ayrıca araştırılan verilerdir (6,7,8). Tüm preoperatif veriler ile prostat kanseri patolojik parametrelerinin temelini oluşturan Stanford tekniğine göre tanımlanan postoperatif parametreler, BR öngörmek adına önemli bilgiler vermektedir (9). RRP patolojisine göre tanımlanmış olan postoperatif parametreler RRP Gleason skoru (GS), tümör hacmi, ekstraprostatik yayılım varlığı ve düzeyi, seminal vezikül invazyonu varlığı, cerrahi sınır pozitifliği ve T evresidir (10).
Özellikle son yıllarda tümör hacmi ve tümör hacminin prostat hacmine oranının yani tümör dansitesinin BR oranlarına etkileri araştırılmaya başlanmış olup olumlu sonuçlar alınmıştır (11,12). Bu nedenle kliniğimizde prostat adenokarsinomu tanısıyla RRP yapılan hastalar preoperatif ve postoperatif veriler ile değerlendirildi. Özellikle postoperatif verilerden olan tümör dansitesinin BR oranına etkileri ve preoperatif verilerle olan ilişkisi araştırıldı.
Gereç ve Yöntem
2005-2015 tarihleri arasında tek merkezde (kliniğimizde) RRP yapılan hastalar retrospektif olarak tarandı ve PSA, PİB ve RRP patoloji verileri olan hastalar değerlendirildi. Preoperatif faktörlerden yaş, PSA, PSA dansitesi, D’Amico risk sınıflamasındaki yeri, PİB patolojisindeki GS, tümör yüzdesi ve odak sayısı ile PNİ pozitifliği değerlendirildi. Postoperatif prognostik faktörlerden ise RRP GS, T evresi, tersiyer Gleason paterni, tümör hacmi ve tümör hacminin prostat hacmine oranı (tümör dansitesi) ile BR varlığı değerlendirildi. Tümör hacmi stereolojik yöntemle hesaplandı. Bu yöntemde 2 mm kalınlığındaki kesitlerde gözlenen tümörün çevresi küçük büyütmede işaretlendi ve grid üzerine konularak ölçüldü ve ölçüm büzüşme katsayısı olan 1,2 ile tümör hacmi hesaplandı (13). BR ise radikal prostatektomi sonrası PSA değerinin yükselmesi ve 0,2 ng/mL’nin üzerine çıkması olarak tanımlandı. BR varlığına göre pozitif ve negatif saptanan hasta gruplarında preoperatif prediktif veriler ve postoperatif prognostik faktörler karşılaştırılarak değerlendirildi. Sonrasında tümör dansitesinin BR üzerine etkili cut-off değeri ile sensitivite ve spesifite oranları araştırıldı. Cut-off değere göre tümör dansitesi düşük ve yüksek saptanan hastalar arasında preoperatif prediktif veriler, postoperatif prognostik faktörler ve BR oranları araştırıldı. Ayrıca tümör dansitesi ile preoperatif veriler arasında korelasyon varlığı da araştırıldı.
İstatistiksel Analiz
BR pozitif ve negatif olan hastalarda preoperatif prediktif veriler ve postoperatif prognostik faktörler t-testi ve Pearson χ2 testi ile karşılaştırmalı olarak değerlendirildi. Sonrasında BR pozitifliği ile ilişkili olan preoperatif prediktif veriler ile postoperatif prognostik faktörlerin tek başına anlamlı olup olmadığını araştırmak amaçlı ayrı ayrı lojistik regresyon analizi yapıldı. Tümör dansitesi için ROC curve analizi ile BR’ye etki eden cut-off değer ile bu değere göre sensitivite ve spesifite oranları analiz edildi. Cut-off değere göre tümör dansitesi düşük ve yüksek olan hastalar iki gruba ayrıldı. Hasta verilerinin bu iki grup arasındaki dağılımları Kolmogorov-Smirnov testine göre değerlendirildi. Dağılımlarının normal olması nedeniyle gruplar arası değerlendirmeler parametrik analiz ile değerlendirildi. Buna göre iki grup arasındaki veriler t-testi ve Pearson χ2 test ile karşılaştırmalı olarak değerlendirildi. Yine iki grup arasındaki anlamlı preoperatif prediktif faktörler ile postoperatif prognostik faktörler ayrı ayrı lojistik regresyon ile değerlendirildi. Ayrıca tümör dansitesi ile preoperatif veriler arasındaki korelasyon varlığı Pearson korelasyon testi ile araştırıldı. İstatistiksel analizde Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, version 20.0; SPSS, Chicago, ABD) kullanıldı ve p değeri ≤0,05 olan değerler anlamlı kabul edildi.
Bulgular
RRP yapılan 338 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Bu hastaların 63’ünde BR saptanmışken, 275 hastada BR yoktu. BR saptanan hasta grubunda preoperatif verilerden PSA, PSA dansitesi, PİB GS, tümör yüzdesi, odak sayısı ve PNİ varlığı; postoperatif verilerden ise RRP T evresi, GS, cerrahi sınır pozitifliği, tümör hacmi ve tümör dansitesi yüksek saptandı (<0,001) (Tablo 1). Anlamlı preoperatif veriler ile yapılan lojistik regresyon analizinde PİB GS, odak sayısı ve PNİ varlığı tek başına anlamlı saptandı. Anlamlı postoperatif prognostik faktörler değerlendirildiğinde ise sadece cerrahi sınır pozitifliğinin tek başına anlamlı olduğu gözlendi (Tablo 2). Tümör dansitesinin BR pozitifliğine etki eden sınır değerini saptamak amaçlı yapılan ROC curve analizinde tümör dansitesi cut-off değeri 4,34 cc/cc saptandı (AUC: 0,711, p<0,001). Bu cut-off değere göre tümör dansitesi >4,34 cc/cc saptanan hastalardan (130 hasta) 43’ünde BR gözlenmişken, 87 hastada gözlenmemiş olup; tümör dansitesi ≤4,34 cc/cc saptanan hastalardan (208 hasta) 20’sinde BR gözlenmişken, 188 hastada gözlenmemiştir. Buna göre tümör dansitesi >4,34 cc/cc saptanan hastalarda, ≤4,34 cc/cc saptanan hastalara göre BR’nin 4,65 kat daha fazla olduğu gözlendi (p<0,001, göreceli olasılıklar oranı: 4,65). Tümör dansitesi 4,34 cc/cc değerinin BR için sensitivitesi %68,3 spesifitesi %68,4 olarak saptandı. Ayrıca tümör dansitesi 4,34 cc/cc değerine göre tümör dansitesi yüksek ve düşük saptanan hastalar ikiye ayrılarak değerlendirildi. Bu iki grup arasında preoperatif veriler karşılaştırıldığında PSA, PSA dansitesi, PİB GS, tümör yüzdesi, odak sayısı, PNİ varlığı ile D’Amico sınıflamasındaki riskin tümör dansitesi >4,34 cc/cc saptanan grupta yüksek olduğu gözlendi. Postoperatif prognostik faktörler değerlendirildiğinde, tümör dansitesi >4,34 cc/cc olan grupta RRP T evresi, GS, tersiyer Gleason paterni, cerrahi sınır pozitifliği ve BR oranlarının tümör dansitesinin yüksek (>4,34 cc/cc) olduğu grupta istatistiksel olarak anlamlı yüksek olduğu gözlendi (Tablo 3). Anlamlı veriler arasında yapılan lojistik regresyon analizinde preoperatif verilerden PSA dansitesi, PİB tümör yüzdesi ve odak sayısının tek başına yüksek tümör dansitesi (>4,34 cc/cc) ile ilişkili olduğu; postoperatif prognostik faktörlerden ise hiçbir faktörün tek başına anlamlı olmadığı gözlendi (Tablo 2). Ayrıca tümör dansitesi ile anlamlı saptanan preoperatif veriler arasında yapılan korelasyon analizinde de preoperatif verilerin tümör dansitesi ile ayrıca pozitif korelasyon gösterdiği gözlendi (Tablo 4).
Tartışma
Prostat kanserinin doğru evrelemesi ve doğru derecelendirilmesi RRP sonrası patolojik inceleme ile mümkün olmaktadır. Fakat RRP sonrası hastalık progresyonunda hem preoperatif hem de postoperatif faktörler etkilidir. Bunlardan en önemlileri PSA, RRP GS, T evresi ve cerrahi sınır pozitifliğidir (12). Prostat volümünün prostat kanseri derece yükselmesinde etkili faktörlerden olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (14). Radikal prostatektomi materyalindeki tümör hacmi de kanser hücre diferansiyasyonu, tümör nekrozu ve vaskülerizasyonu gibi tümörün biyolojik özelliklerini yansıtan diğer bir tümör ilişkili faktördür (15,16). Tümör hacmi ile ilgili birçok çalışma yapılmış olup, tümör hacminin cerrahi sınır pozitifliği ve BR ile ilişkili olduğu raporlanmıştır (11). McNeal’in (17) yapmış olduğu bir çalışmada tümör hacminin RRP GS, T evresi ve cerrahi sınır pozitifliği ile yüksek oranda ilişkili olduğu gösterilmiştir. Fakat bazı çalışmalarda da tümör hacminin BR’ye etkisinin olmasına rağmen PSA, RRP T evresi ve GS gibi bağımsız bir risk faktörü olmadığı raporlanmıştır (18). Diğer çalışmalarda ise postoperatif evre ve derece yükselmesi gözlenen hastalarda tümör hacminin evre ve derece yükselmesi olmayan hastalara göre daha yüksek olduğu saptanmıştır (19,20). Bunun dışında maksimum tümör çapının araştırıldığı çalışmalarda mevcuttur (21,22,23). Sonuç olarak, güncel literatür ışığında tümör hacminin BR üzerine olan etkileri gösterilmiş olsa da net bir ilişkinin olduğu söylenememektedir. Buna neden olan en önemli etkenlerden birinin çalışmalar arası tümör hacim ölçümündeki yöntem farklılıkları, diğeri ise tümör hacmi eşit olan hastalardaki prostat volüm farklılıklarıdır (11). Tümör hacim ölçümüne baktığımızda, en doğru ölçüm yönteminin bilgisayar ile yapılan görüntü analizi olduğu bilinmektedir (24,25). Ancak, bu yöntem hem zaman alıcı hem de yazılımı her patoloji laboratuvarında bulunmamaktadır. Kılavuzlara baktığımızda, ölçümün basit yollarla da yapılabileceği belirtilmektedir. Örneğin, tümörlü lam sayısının toplam lam sayısına orantılandığı ve yüzdenin tahmin edildiği yöntemler de mevcuttur. Bu semikantitatif yöntemlerle kabaca ölçülen tümör hacminin tedaviyi yönlendirmede yeterli olduğu belirtilmektedir (26). Stereolojik yöntem ise her laboratuvarda uygulanabilecek, fazla zaman almayan, sonuçları ise altın standart görüntü analizine göre ±%5 hata payı içeren ölçüm yöntemidir. Her ne kadar doğruya yakın ölçüm yöntemleri olsa da gerek tümör hacminin BR üzerine etkilerini netleştirmek gerekse tümör hacmi üzerindeki diğer önemli etken olan prostat hacim farklılıklarını ortadan kaldırmak için geliştirilen tümör hacminin prostat volümüne oranı yani tümör dansitesi önemli bir bulgu olarak karşımıza çıkmaktadır (11). Yapılan bir çalışmada dominant tümör hacmi, tümör çapı ve dominant tümör hacminin prostat volümüne oranı (tümör dansitesi) hesaplanarak değerlendirilmiş olup, medyan tümör dansitesi yüksek (≥0,033 cc/g) saptanan hastalarda cerrahi sonrası prostat kanseri risk değerlendirme skorunda risk artışı ve BR ilişkisi saptanmıştır (27). Fakat çalışmada BR ilişkisinin tümör çapında daha anlamlı olduğu vurgulanmıştır. Bunun tümör hacmi hesaplamasında sadece dominant tümör hacminin kullanılmasından kaynaklanabileceği yadsınamaz. Çalışmamızda ise stereoloji ölçüm yöntemi ile prostat dokusundaki tüm tümöral lezyonlar patolojik olarak ölçülerek hesaplanan tümör hacminin prostat hacmine oranı yani tümör dansitesi hesaplanarak değerlendirilmiştir. Tümör hacmi ve tümör dansitesi dışındaki diğer postoperatif prognostik faktörlere baktığımızda cerrahi sınır pozitifliğinin BR üzerine önemli bir faktör olduğu (28), seminal vezikül invazyonu ve lenf nodu pozitifliğinin ise halen tartışmalı faktörler olduğu söylenebilir (11,29,30,31). Çalışmamızı değerlendirdiğimizde preoperatif prediktif faktörlerden PİB GS, odak sayısı ve PNİ varlığı tek başına BR ile ilişkili olduğu, postoperatif prognostik faktörlerden ise sadece cerrahi sınır pozitifliğinin tek başına ilişki gösterdiği saptandı. Anlamlı verilere baktığımızda bulguların literatür ile uyumlu olduğu gözlenmiştir. Çalışmamızda tümör dansitesi yüksek (>4,34 cc/cc) saptanan hastalarda BR’nin 4,65 kat daha fazla olduğu gözlenmiş olup, 4,34 cc/cc değerinin BR için sensitivitesi %68,3 spesifitesi %68,4 olarak saptandı. Preoperatif prediktif verilerden PSA dansitesi, PİB tümör yüzdesi ve odak sayısının tek başına yüksek tümör dansitesi ile ilişkili olduğu; postoperatif prognostik faktörlerden ise hiçbir faktörün tek başına anlamlı olmadığı gözlendi. Ayrıca tümör dansitesi ile preoperatif prediktif veriler arasında pozitif korelasyon ilişkisi de saptanmıştır.
Çalışmanın Kısıtlılıkları
Çalışmamızı sınırlayan etmenlere baktığımızda en önemli etmenin hasta verilerinin retrospektif verilerden oluşmasından kaynaklandığı görülmektedir.
Sonuç
Sonuç olarak, tümör dansitesinin değerlendirildiği bu çalışmada, BR’ye etki eden en önemli prognostik faktörlerin cerrahi sınır pozitifliği ve yüksek tümör dansitesi olduğu saptanmıştır. Preoperatif prediktif verilerden PSA dansitesi, PİB tümör yüzdesi ve odak sayısının tek başına yüksek tümör dansitesi ile ilişkili olduğu ve tüm prediktif faktörlerin tümör dansitesi ile pozitif korele olduğu saptanmıştır. Buna göre, preoperatif prediktif faktörlerden özellikle yüksek PSA dansitesi, tümör yüzdesi ve odak sayısı olan hastalarda yüksek tümör dansitesinin öngörebileceği ve dolayısıyla tümör dansitesinin de postoperatif yüksek BR ile ilişkili olabileceği ve ek tedavi gereksiniminin olabileceği söylenebilir.
