ÖZET

Amaç:

Radikal sistektomi (RS) yapılan hastaların çoğunda böbrek fonksiyonlarında bozulma gelişmektedir. Bu çalışmada RS yapılan ve en az 5 yıllık takibi olan mesane kanseri (MK) hastalarında renal fonksiyonlardaki değişiklikleri değerlendirmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem:

Ocak 1995-Aralık 2010 arasında kliniğimizde MK nedeniyle RS yapılan 175 hasta çalışmaya dahil edildi. Yaş, cinsiyet, RS öncesi bazal glomerüler filtrasyon oranı (GFO), tümör histolojisi, patolojik tümör evresi, komorbidite öyküsü ve tedavi öncesi hidronefroz varlığı değerlendirildi. GFO; böbrek hastalığında diyet modifikasyonu formülü ile hesaplandı. Takipte 6 ayda bir bakılan GFO ölçümleri kaydedildi.

Bulgular:

Ortalama yaş ve ortalama RS öncesi GFO sırasıyla 66,5±17,9 yıl ve 91,1±18,2 mL/dk idi. Hastalar ileal kondüit diversiyon ve ileal substitüsyon (İS) yapılmasına göre iki gruba ayrıldı. Her iki grubun bazal GFO değerleri benzer olduğu halde ilk yıldan sonraki takip dönemlerinde RS ile birlikte İS yapılan hastalarda GFO’ların istatistiksel olarak daha düşük olduğu izlendi. Çok değişkenli analizde, diversiyon yöntemi olarak İS yapılması (p=0,0001, göreceli olasılıklar oranı (OR): 3,2, %95 güven aralığı (GA): 1,248-5,481), diabetes mellitus öyküsü varlığı (p=0,0001, OR: 4,9, %95 GA: 2,575-9,706) ve hipertansiyon öyküsünün varlığının (p=0,0001, OR: 3,6, %95 GA: 2,019-6,552) GFO’daki düşüş ile ilişkili olduğu belirlendi.

Sonuç:

RS ameliyatından sonra 5 yıl içinde renal fonksiyonlarda bozulma çoğu hastada gelişmektedir. Öncesinde diabetes mellitus, hipertansiyon öyküsü olan ve İS yapılan olgularda renal fonksiyon bozukluğu daha belirgin olarak izlenmektedir.

Giriş

Mesane kanseri (MK) erkeklerde tüm kanserler içinde en sık görülen yedinci, her iki cinsiyet dikkate alındığında ise en sık görülen on birinci kanser türüdür (1). Dünya genelindeki insidansı erkeklerde 9/100,000 iken kadınlarda 2,2/100,000’dir. Mesane kanserine sahip hastaların %25-30’u tanı anında kas invaziv evrededir ve bu evredeki hastaların yaklaşık üçte birinde MK nedeniyle mortalite görülür (2).

Kas invaziv mesane kanserli (KİMK) hastalarda standart tedavi radikal sistektomi (RS) ve beraberinde yapılan üriner diversiyondur (ÜD). RS standart tedavi olarak kabul edilmesine rağmen birçok hastada peri ve post-operatif komplikasyon görülebilmektedir (2). Komplikasyonlara ek olarak bu cerrahiye bağlı mortalite oranları da azımsanmayacak kadar yüksektir. RS sonrası mortalite oranı kısa dönemde %1-3 iken, uzun dönemde ise %2-8’dir (3). RS; mortalite ve morbiditelere ek olarak uzun dönemde renal fonksiyon bozukluğu, metabolik bozukluklar ve vitamin eksiklikleri gibi bazı fonksiyonel komplikasyonlara da neden olabilmektedir. Renal fonksiyon bozukluğu daha çok RS sırasında yapılan ÜD ile ilişkilidir (4). Uzun takip dönemine sahip çeşitli çalışmalarda RS sonrası renal fonksiyon bozukluğu görülme oranı %72’lere kadar çıkmaktadır (4,5,6,7). Renal fonksiyon bozukluğunun derecesi ÜD tekniği haricinde yaş, nefrotoksik kemoterapötik ajan kullanımı, eşlik eden komorbiditeler, cerrahi sonrası görülen üreteroileal anastomoz darlığı ve piyelonefrit gibi birçok faktöre bağlıdır.

Mevcut literatürde RS sonrası renal fonksiyon gelişme oranı ve renal fonksiyonları etkileyen faktörler ile ilgili veriler halen net değildir. Bu çalışmamızda KİMK nedeniyle RS yapılan ve en az 5 yıllık takibi olan hastalarda renal fonksiyonlardaki değişiklikleri ve bu değişikliklere sebep olabilecek faktörleri değerlendirmeyi amaçladık.

Gereç ve Yöntem

Ocak 1995-Aralık 2010 arasında kliniğimizde KİMK nedeniyle RS yapılan 315 hasta tanımlandı. Takipsiz olan hastalar ya da 5 yıl içinde ölen hastalar çalışma dışında bırakıldı. Sonuç olarak, RS+ÜD yapılan 175 hasta çalışmaya dahil edildi. Yaş, cinsiyet, tedaviden hemen önceki bazal glomerüler filtrasyon oranı (GFO), tümör histolojisi, patolojik tümör evresi, hastaların ek komorbidite öyküleri ve RS öncesi hidronefroz varlığı ile ilgili veriler kaydedildi. Çalışmamız retrospektif dosya tarama şeklinde olduğu için etik kurul onayı alınmamıştır.

Üriner Diversiyon Tekniği

Hastaların 130’unda ÜD olarak ileal kondüit diversiyon (İKD) uygulanırken, 45’ine ise ileal substitüsyon (İS) uygulandı. İKD yapılan tüm hastalarda ileoçekal bileşkeden 25-30 cm proksimalden alınan 15-20 cm ileal segment ile Bricker prosedürü yapıldı. Her iki üreter proksimale kadar iyice diseke edilip 4/0 veya 5/0 emilebilir sütürler ile ayrı ayrı anastomoz edildi. İS yapılan hastaların (toplamda 45 hasta) 12’sine Mainz-II, 33’üne ise Studer prosedürü uygulandı.

Takip Aralıkları ve Renal Fonksiyonların Değerlendirilmesi

Hastalar ilk iki yıl yılda 4 kez, sonraki 3 yılda ise yılda iki kez ardından yılda bir kez aralıklarla poliklinik şartlarında takip edildi. Her vizitte hastaların serum kreatinin, kan üre azot ve serum elektrolit (Na ve K) düzeyleri, tam kan sayımı, tam idrar tahlili ve idrar kültür sonuçları değerlendirildi. Metastaz ve nüks açısından değerlendirme için toraks-abdomen-pelvis bilgisayarlı tomografisi kullanıldı. GFO, böbrek hastalığında diyet modifikasyonu (MDRD) formülü ile hesaplandı (8). Takipte 6 ayda bir bakılan GFO ölçümleri kaydedildi. Çalışma retrospektif dizaynda ve hastaların takipleri düzensiz olduğu için üçüncü ve dokuzuncu aylar arasında ilk hesaplanan GFO ilk takip dönemindeki GFO olarak kabul edildi. Ardından dokuzuncu ve on beşinci aylar arasında bakılan GFO düzeyi ise ikinci takip dönemindeki GFO olarak kabul edildi. Sonraki tüm GFO ölçümleri 6 ay arayla yapıldı.

İstatistiksel Analiz

Tüm istatistiksel analiz SPSS 16.0 (IBM Company Chicago, Illinois, ABD) programıyla yapıldı. GFO değişikliklerine sebep olan faktörlerin belirlenmesi için lojistik regresyon analizi kullanıldı. P değerinin 0,05’ten küçük olduğu değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Tüm hastalarda ortalama yaş 66,5±17,9, ortalama RS öncesi GFO 91,1±18,2 mL/dk idi. Hastaların tüm klinik ve demografik özellikleri Tablo 1’de gösterildi. Beş yıllık takip süresinin sonunda tüm hastaların 75’inde (%42,8) GFO’nun 60’ın altına düştüğü, 25’inde (%14,2) ise GFO’nun 45’in altına düştüğü belirlendi. Hastalar RS sırasında yapılan diversiyon tipine göre iki gruba ayrıldı. Her iki grupta takip dönemi sonunda GFO’nun 60 ve 45’in altında olma oranları Tablo 2’de gösterildi. Ayrıca iki grup cerrahi sonrası takip dönemlerindeki GFO’larına göre de karşılaştırıldı. Buna göre cerrahi öncesi, cerrahi sonrası altıncı ay ve on ikinci ayda iki grup arasında GFO açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmezken; 12. aydan sonraki takip dönemlerinde RS+İS grubunda GFO’ların RS+İKD grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha düşük olduğu izlendi. Ayrıntılar Tablo 3’te gösterildi. Renal fonksiyonları etkileyen faktörleri belirlemek için yapılan çok değişkenli analizde; RS ile birlikte İS yapılması (p=0,0001, göreceli olasılıklar oranı (OR): 3,2, %95 güven aralığı (GA): 1,248-5,481), diabetes mellitus öyküsü varlığı (p=0,0001, OR: 4,9, %95 GA: 2,575-9,706) ve hipertansiyon öyküsünün varlığı (p=0,0001, OR: 3,6, %95 GA: 2,019-6,552) daha düşük GFO ile ilişkili olduğu belirlendi. Ayrıntılar Tablo 4’te gösterildi.

Tartışma

KİMK’de RS her ne kadar standart tedavi modalitesi olsa da birçok peri ve post-operatif morbiditeye hatta mortaliteye sebep olabilir. Özellikle RS sonrası gelişebilen üreteroileal anastomoz darlığı, reflü ve piyelonefrit gibi komorbiditeler böbrek fonksiyonlarını orta-uzun dönemde olumsuz yönde etkilemektedir. Çalışmamızda 5 yıllık takip sonunda hastaların %42,8’inde GFO’nun 60’ın altına, %14,2’sinde ise 45’in altına düştüğü izlendi. Diversiyon tipine göre hastaların cerrahi sonrası GFO’ları karşılaştırıldığında; RS+İS yapılan hastalarda GFO’nun daha düşük olduğu görüldü. Ayrıca çok değişkenli analizde hastaların hipertansiyon ve diabetes mellitus öyküsünün bulunmasının cerrahi sonrası daha düşük GFO ile ilişki olduğu belirlendi.

Birçok çalışmada RS yapılan hastalarda takiplerde renal fonksiyonlarda bozulmanın gerçekleştiği raporlanmıştır (4,5,9,10). En az 5 yıllık takip süresine sahip 169 hastanın dahil edildiği güncel bir çalışmada cerrahi öncesine göre RS sonrası GFO’nun %25’ten daha fazla azaldığı belirtilmiştir (6). Ayrıca bu çalışmada hipertansiyon öyküsü olan, postoperatif dönemde hidronefroz ve piyelonefrit gelişen hastaların GFO’larının daha fazla düştüğü de bildirilmiştir. Renal fonksiyon bozukluğu tanımı olarak MDRD formülüne göre yıllık 1 mL/dk/1,73 m2 GFO düşüşünün anlamlı olarak kabul edildiği diğer çalışmada ise takip süresi sonunda hastaların sadece %3’ünde GFO düşüşünün olduğu, anastomoz darlığı olan hastaların daha düşük GFO’ya sahip oldukları raporlanmıştır (8). Aynı çalışmada 10 yıl hayatta kalan hastaların %17’sinde GFO’nun 60’ın altına düşerek böbrek yetmezliği geliştiği de bildirilmiştir. On yıllık takip süresine sahip olan hastaların dahil edildiği diğer bir çalışmada ise 10 yılın sonunda hastaların %36,2’sinde renal fonksiyon bozukluğu geliştiği gösterilmiştir (7). Aynı çalışmada hastanın kemoterapi ve tekrarlayan akut piyelonefrit öyküsünün bulunması daha düşük GFO’ları ile ilişkili olduğu da belirtilmiştir.

Çalışmamızın diğer çalışmalardan farkı ÜD tiplerinin renal fonksiyon üzerine etkisini belirlemek amacıyla karşılaştırılmış olmasıdır. Çalışmamızda RS+İS ve RS+İKD grupları arasında bazal (RS öncesi) GFO açısından istatistiksel fark yoktu. Takiplerde ilk yıl her iki grup arasında GFO açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık izlenmezken; on ikinci aydan itibaren RS+İS grubunda GFO’ların RS+İKD grubuna göre daha düşük olduğu izlendi. Çalışmamıza benzer metadolojiye sahip olan ÜD tiplerinin karşılaştırıldığı ve 1631 (1241 hastaya inkontinan diversiyon, 390 hastaya kontinan diversiyon yapılmış) hastanın dahil edildiği güncel çalışmada cerrahi sonrası beşinci yılda GFO’nun 10 mL/dk/1,73 m2 üzerinde düşüş görülen hasta oranı %45, onuncu yılda ise bu oranın %72 olduğu belirtilmiş (5). Çalışmamızdan farklı olarak cerrahi öncesi bazal GFO’ları kontinan diversiyon yapılan olgularda daha yüksek olan bu çalışmanın takiplerinde cerrahi sonrası yedinci yıla kadar kontinan diversiyon yapılan hastalarda GFO’nun istatistiksel olarak daha yüksek olduğu; ancak bu farkın yedinci yıldan sonra görünmediği belirtilmiştir. Çok değişkenli analiz sonuçlarına göre; ileri yaş (risk oranı (HR): 1,03, p<0,0001), düşük bazal GFO (HR: 1,05, p<0,0001) ve üreteroileal anastomoz darlığı (HR: 1,6, p<0,0001) gibi faktörlerin cerrahi sonrası daha düşük GFO’ları ile ilgili ilişkili olduğu da belirtilmiştir.

Renal fonksiyonları ölçmek için optimal tanısal metot hakkında fikir birliği yoktur. Bu nedenle çalışmalardan elde edilen sonuçları karşılaştırırken bu durum dikkate alınmalıdır. Nishikawa ve ark. (6) renal fonksiyon bozukluğu tanımı olarak MDRD formülüne göre yıllık 1 mL/dk/1,73 m2 GFO düşüşünü anlamlı olarak kabul ederken, diğer bir çalışmada GFO’nun 60’ın altına düşüşü renal fonksiyon bozukluğu olarak kabul edilmiş (7). Bazı çalışmalarda ise renal fonksiyon GFO ölçülmeden sadece serum kreatinin ölçümü yapılarak veya diüretikli sintigrafi kullanılarak değerlendirilmiş (4,11). Bu nedenle değişik renal fonksiyon ölçüm metotları kullanılarak yayınlanmış çalışmalar arasında karşılaştırma yapmak pek de mümkün değildir. Çalışmamızda GFO ölçüm metodu olarak MDRD formülünü kullandık.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın randomize olmayışı ve retrospektif dizaynda oluşu başlıca kısıtlayıcı etkendir. Ayrıca çalışmamız retrospektif olduğundan dolayı cerrahi sonrası renal fonksiyonları etkileyebilecek olan anastomoz darlığı, piyelonefrit, reflü ve adjuvan veya neoadjuvan kemoterapi öyküsü ilgili verilere ulaşılamamıştı. Bu nedenle postoperatif dönemde gelişen komplikasyonların GFO’larını ne derecede etkilediği hakkında bir yorum yapılamamaktadır. Bilindiği üzere GFO için altın standart ölçüm yöntemi insülin veya kreatinin klirensi gibi yöntemlerdir. Çalışmamızda GFO hesaplaması için pratik bir yöntem olan MDRD formülü kullanıldı.

Sonuç

RS+ÜD sonrası hastaların hemen hemen yarısında GFO ciddi düzeylere düşmektedir. Özellikle RS ile birlikte İS yapılan olgularda bu düşüş daha belirgindir. Öte yandan hastaların hipertansiyon ve diabetes mellitus gibi ek komorbiditeleri de postoperatif GFO’larını etkilemektedir.