Giris

Anjiyomiyolipom (AML) perivasküler epiteloid hücre tümörlerinin epiteloid diferansiyasyonu olan tümör ailesinin alt grubudur (1). Perivasküler epiteloid hücre tümörleri kan damarlari etrafindaki epiteloid hücrelerin klonal proliferasyonu ile ortaya çikmaktadirlar (2). Renal AML, tüberoz skleroz (TSC) veya pulmoner lenfanjiyoleiomiyomatozis (LAM) ile birlikte görülebildigi gibi, sporadik olarak her ikisi olmadan da ortaya çikabilir. AML’lerin %80’i sporadiktir ve herhangi bir genetik sendromla iliskileri yoktur. Ancak tani konan renal AML’nin yaklasik %10’unda TSC bulundugu düsünülmektedir (3).

Epidemiyoloji

Renal AML otopside %0,3 ile %2,1 oraninda saptanirken (4), görüntüleme yöntemlerindeki gelismeler ve görüntüleme sayilarinin artisina paralel olarak genel popülasyonda insidental saptanma sikligi giderek artmaktadir (3,4,4,5,4,5,6,4,5,6,7,4,5,6,7,8,4,5,6,7,8,9). Fittschen ve ark.’nin (10) çalismasinda altmis binden fazla hasta abdominal ultrason (US) ile taranmis, AML prevelansi %0,44 (n=270/61389) saptanmistir. Yapilan degerlendirmede AML’nin kadinlarda (60) erkeklere göre (28) daha sik görüldügü ortaya konulmustur. Hastalarin %57’sinde sag böbrek, %43’ünde sol böbrekte tutulum saptanmistir. Japonyada ultrasonografi (USG) kullanilarak yapilan bir prevalans çalismasinda AML’nin kadinlarda prevalansi %0,2 erkeklerde %0,1 olarak saptanmistir. Bu bulgular da Fittschen ve ark.’nin (10) çalismasini destekler niteliktedir (8). Potansiyel böbrek donörü olan 1948 hastanin bilgisayarli tomografi (BT) ile görüntülendigi bir çalismada AML prevalansi %2,2 saptanirken ortalama tümör boyutu 5 mm olarak raporlanmistir (9). US ile yapilmis çalismalara göre prevelansin çok daha yüksek izlenmesi ileri görüntüleme yöntemlerinin kullanilmasi ile daha küçük boyutlu tümörlerin saptanmasi sonucu olabilir.

Klinik Bulgular

Sporadik renal AML’nin en sik görüldügü hasta grubu ortaya yas kadinlardir. Tüm hasta gruplarinda en ciddi komplikasyonlari retroperitoneal kanama (Wunderlich sendromu), hematüri, böbrek fonksiyon bozuklugudur. Wunderlich sendromu klasik olarak hamilelik sirasinda ortaya çikar ve hastalarin %20’sinde hemorajik sok gözlenebilir (3). Genellikle sporadik AML semptom vermez ve renal görüntüleme sirasinda rastlantisal saptanan tek lezyon olarak izlenir. Sporadik AML’den farkli olarak TSC iliskili AML’de ise lezyonlar her iki böbrekte ve multipl olarak izlenir (11). Yavas büyüyen sporadik AML genellikle renal fonksiyonlarda bozulmaya yol açmaz (5).

Histoloji

AML’lerin klasik tip ve epiteloid tip olmak üzere iki major histolojik tipi bulunmaktadir (5,6,6,7,8,9,10,11,12). Klasik tip daha sik gözlenmektedir (13). Klasik tip; majör görünüm, internal elastik laminanin düzgün gelisimini engelleyen anormal kalin damar duvarlari, çesitli oranda düz kas benzeri hücre, adipoz dokudur. Primer olarak böbrekte bulunurken, dalak, karaciger, uterus ve fallop tüplerde de saptanmistir (14). Tanimlanan her komponent degisik oranlarda izlenebilecegi gibi bazi komponenetler hiç görülmeyebilir de. Epiteloid tip; bol eozinofilik ve granüler sitoplazmali epiteloid komponent içermesi ile klasik tipten ayirt edilir (15). Epiteloid tip daha agresif seyredebilir, metastaz potansiyeli vardir ve cerrahi sonrasi adjuvan terapi ile sonlandirilir (16). Renal hücreli karsinom (RHK) tanisi konulmus hastalarin aslinda epiteloid AML oldugunu gösterir retrospektif çalismalar bulunmaktadir (17). Epiteloid AML tanisi için tümörün epiteloid komponent orani konusunda henüz bir fikir birligi yoktur (13,14,15,16,17,18). Klasik tipin aksine epiteloid tip malign transformasyon gösterebilir ancak buna nadiren rastlanmaktadir. Malign transformasyon kendini lokal rekürrens veya uzak metastaz olarak gösterebilir. Tuberosklerozlu hastalarda malign transformasyon riski rölatif olarak daha yüksektir (13,14,15,16,17,18,14,15,16,17,18,19). Aydin ve ark.’nin 194 hastada AML’nin klinik ve histopatolojik özelliklerini bildirmislerdir. Çalismada hastalarin %15’inde (n=29) AML’nin epiteloid komponenti saptanmis, bunun yaninda hastalarin 14’ünde nükleer aitipi, 7’sinde mitoz içeren anormal histolojik bulgular da gözlemlenmistir. Bu hastalarda ortalama epiteloid komponent orani %51 olarak raporlanmistir. Epiteloid komponent varligi TSC’li hastalarda (%27), sporadik AML (%7) olanlara göre daha yüksek oranda saptanmistir. 5,1 yillik ortalama takip sonuçlari verilen çalismada lokal rekürrens ya da uzak metastaz izlenmemistir (13). AML’nin histolojik bulgularinin degerlendirildigi bu çalismada TSC iliskili AML’lerde sporadik AML’lerden farkli olarak 3 histolojik degisikligin varligi saptanmistir. Saptanan bu degisiklikler; epitelioid-varyant AML’ler, epitelial renal kistler ve mikroskopik AML odaklaridir (13). Epiteloid komponent degerlendirme konusunda yapilmis bir diger çalismada 40 hastada epiteloid komponent orani %5 ile %90 arasinda raporlanmistir. Takip verisi olan 24 hastanin %26’sinda (n=9) ortalama 33 ayda lokal rekürrens veya distal metastaz saptandigi bildirilmistir (19). Epiteloid AML tanimlamasinda 4 mikroskobik özellik önerilmektedir. Bunlar %70 ve üzeri oranda atipik epiteloid hücre varligi, 10’luk büyütme alaninda 2 veya daha fazla mitoz, atipik mitoz ve nekroz olarak siralanir. Bu özelliklerden 3’ünün veya hepsinin birlikte bulunmasi malignensi için yüksek prediktif deger tasimaktadir. Tanimlanan bu model ile malign epiteloid AML gelisen hastalarinin %78’i ve benign lezyonlarin %100’ü ayirt edilebilmektedir (19). Intraglomerüler lezyonlar: Bu lezyonlar glomerüler damarlarda adipöz ve düz kas hücreleri içeren mikroskobik AML’lerdir.

Tani

AML ayirici tanisinda en önemli lezyonlar RHK, onkositom ve primer herhangi bir tümörün metastazidir. Tanimlanan lezyonlar genellikle kendilerine özgü radyolojik bulgularla ayirt edilebilmektedir. USG’de AML’nin klasik görüntüsü posterior akustik gölgelenmesi olan hiperekoik lezyonlar seklindedir (3,4,5,4,5,6,7). Tüm renal tümörler arasinda USG’de ekojenitesi en fazla olanlar AML’lerdir. AML tanisinda en sik kullanilan görüntüleme yöntemi BT’dir. MR görüntülemede hem T1 hem T2 agirlikli sekanslarda yag içerigine bagli hiperintens görünüm, yag baskilanmis T1 imajlarda hipointens görünüm AML’lerin diger lezyonlardan ayriminda yardimcidir (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20). AML’de yag orani azaldikça BT veya US ile tani güçlesir. Bu durumda MR görüntüleme kullanilabilmektedir. MR’da T2 agirlikli imajlarda AML’de düz kas hipointens izlenirken RHK’de hiper intens izlenir. Ancak papiller RHK’ler de T2 agirlikli imajlarda hipointens olabilirken bu durum yagdan fakir AML’lerden ayriminda güçlük yaratmaktadir (20). Cerrahi rezeksiyon sonrasi yapilan degerlendirmelerde AML’lerin yarisinin yagdan fakir içerige sahip oldugu, bu nedenle AML’nin görüntüleme yöntemleri ile diger renal lezyonlardan ayriminda güçlüge sebep oldugu bildirilmistir (6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21). Görüntüleme yöntemleri ile AML’nin tanisi konulamiyorsa tani için görüntüleme destekli perkütan igne biyopsisi cerrahi eksplorasyon yerine alternatif olarak önerilebilir. Biyopsi için uygun igne kullanildiginda yag orani düsük olan AML’lerin biyopsi sonrasi kanama riski diger renal tümörlerin kanama riskinden daha yüksek degildir (22). Süpheli durumlarda renal biyopsi doku spesifik immünhistokimyasal tekniklerle analiz edilebilir. Anjiomiyolipomlardaki düz kas komponenti vimentin kas spesifik aktin gibi mezensimal markirlar ile pozitif boyanmaktadir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23). Bazilari CD 177 için pozitif boyanabilirler. Sitokeratin gibi epitelyal markirlar RHK’de siklikla görülebilirken, AML’lerde yoktur. AML düz kas morfolojisi sarkomatoid RHK veya leiyomiyosarkoma ile benzerlik göstermektedir ki bu da biyopsinin yorumlanmasini zorlastirmaktadir (23). Düz kasa spesifik boyalarin ve human melanoma black-45’in (HMB-45) gelistirilmesi perkütanöz biyopsinin güvenilirligini arttirmistir (3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23). HMB-45 immünreaktivitesi perivasküler epiteloid hücre tümörlerinin bir özelligi olup, aslinda tüm AML’ler HMB-45 ile pozitif boyanirlar. Renal hücreli kanserler HMB-45 ile boyanmazlar. Ancak AML’lerin küçük bir kismi özellikle epiteloid tip HMB-45 ile boyanmazlar (3). Woo ve ark.’nin (24) çalismasinda ekzofitik yerlesimli renal AML (n=14) ile histopatolojik tani almis perirenal liposarkom (n=16) hastalarinin preoperatif BT’leri retrospektif olarak degerlendirilmistir. Egzofitik renal AML’lerin boyutu liposarkomlara göre daha küçük saptanmistir, radyolojik bulgularda ise renal parankimal defekt, multipl lineer damarlar, intratümoral damarlarda anevrizmal dilatasyonlar, renal parankimal vasküler pedikül, hemoraji, enkapsüle marjin ve diger intrarenal yagli lezyonlar gösterdigi rapor edilmistir. Tuberosklerozlu hastalarin ayriminda AML’li hastalarda karakteristik deri lezyonlari, multipl organlarda benign tümörler gibi TSC’nin diger bulgularinin varligi degerlendirilmelidir. AML’li olgularin sadece %10’unda TSC ile birliktelik saptansa da tüm hastalar tani konulmamis ya da subklinik TSC açisindan arastirilmalidir. Sporadik renal AML, TSC ile birliktelik gösteren renal AML ile karsilastirildiginda genellikle daha ileri yasta ortaya çikmakta, genellikle multipl degil tek olmakta, daha nadir spontan hemorajiye ve semptomlara yol açmakta, daha yavas büyüme seyri göstermektedir (5,6,7,8,9,10,11). Sporadik AML’lerin (n=46) klinik özelliklerinin TSC iliski AML (n=14) ile karsilastirildigi bir çalismada sporadik AML’nin yas ortalamasiinin (49’a karsi 26) daha yüksek oldugu, daha az oranda multipl ve bilateralite gösterdigi (%13’e karsi %100) bildirilmistir (11). Nelson ve ark. (5) daha yüksek sayili bir hasta grubunda (n=366) da benzer sonuçlar elde etmistir. Sporadik AML’li hastalarin (n=297) yas ortalamasinin daha yüksek oldugu (52’ye karsi 30), ortalama tümör boyutunun daha küçük oldugu (5), multipl lezyon oranin daha az oldugu (%13’e karsi %97) ve akut hemoraji oraninin daha düsük (%14’e karsi %44) oldugu bulunmustur. Ortalama 3,3 yillik takip süresinde sporadik AML’li hastalarda böbrek fonksiyon kaybi izlenmemistir (5).

Tedavi

Sporadik AML’li hastalarda, TSC iliskili AML’li hastalara göre nadiren aktif müdahale gerekmektedir. Oesterling ve ark. (25) 4 cm’den büyük çapli renal AML’lerde damarlanmasi fazla olan veya eslik eden 5 mm ve üzeri anevrizmasi olanlarda spontan kanama riski nedeni ile profilaktik cerahi önermektedirler. Ancak 4-8 cm çapli renal AML’ler için 6 ay aralar ile takip edilebilecegi de öne sürülmüstür (26,27). Takip protokolü hasta ile ayrintili bir sekilde paylasilarak abdominal travmadan kaçinmasi ortaya çikan herhangi bir semptom varliginda hastaneye basvurmasi gerekliligi anlatilmalidir. Cerrahi tedavi intramural nekroz ve/veya kalsifikasyon nedeni ile yüksek malignensi süphesi olan hastalarda önerilebilir (28). Yapilabilecek müdahaleler nefron koruyucu cerrahi (NKC), selektif renal arter embolizasyonu, total nefrektomi ve radyofrekans ablasyonu içerir. Müdahale hastaya göre farklilik gösterebilir. Cerrahiye aday olan 7-10 cm boyutlu tümörler ve multipl AML’li hastalarda total nefrektomi yerine NKC önemli bir seçenektir (29). Tümör yeri, boyutu, hemoraji veya üriner fistül riski gibi NKC’ye uygun olmayan tümörler için selektif renal arter embolizasyonu veya total nefrektomi uygun bir seçenek olabilir . AML tanisi ile transarteryel embolizasyon yapilan 524 olgunun incelendigi bir çalismada hastalarin %35,9’unda kendini sinirlayan postembolizasyon sendromu gelismistir. Bu hasta grubunda embolizasyona bagli mortalite gelismemistir. Embolizasyon sonrasi ortalama 39 aylik takip süresinde tümör boyutunda %38,3 azalma (ortalama 3,4 cm) saptanmistir. Takip süresinde %20,9 hastada plansiz embolizasyon tekrari ya da cerrahi gerekmistir. Tekrar islem nedenleri; AML revaskülarizasyonu (%30), degismeyen ya da artan tümör boyutu (6), dirençli veya tekrarlayan semptomlar (7) ve akut retroperitoneal hemoraji ortaya çikmasidir (3) (30). Çin’de yapilan sporadik AML’li 14 hastanin dahil edildigi bir çalismada toplam 19 AML’ye USG kilavuzlugunda perkütan mikrodalga radyofrekans ablasyonu uygulanmis. On yedi lezyona tek seans 2 hastaya çift seans mikrodalga radyofrekans ablasyonu yapilmistir. Takiplerde 15 lezyonda tam ablasyon saglanmis, hiçbir hastada renal fonksiyon kaybi gözlenmemistir (31). Bir çalismada sporadik lenfanjiyomiyomatozisli ve TSC iliskili AML’li hastalarda (n=94) sirolimus medikal tedavisinin etkinligi degerlendirilmistir. Ilk yilda AML’nin tedaviye cevap orani %46,8 olarak saptanmistir. Sirolimusa bagli gözlenen en sik yan etkiler stomatit, solunum yolu enfeksiyonu, deri lezyonlari ve hiperlipidemi olarak bildirilmistir. Çalismanin sonunda sirolimus tedavisi sirasinda AML’nin tedaviye cevap verdigi ancak tedavi kesilmesi ile tümörün yeniden büyüme egilimine geçtigi, genel olarak da sporadik lenfanjiyomiyomatozisli ya da TSC iliskili AML’li hastalarda efektif ve güvenli bir tedavi oldugu kanaatine varilmistir (32).

Takip

Asemptomatik, 4 cm’den küçük AML’lerde kanamaya yol açabilecek hizli tümör büyümesini ekarte edebilmek için yillik USG gibi tekrarlayan görüntüleme çalismalari yeterlidir. Gebe veya östrojen tedavisi alanlarda daha siki takip gerekir. Kadin seks hormonlarinin AML büyümesini tetikledigini bildiren çalismalar bulunmaktadir. Bu, siklik ve boyuttaki artisi, hamilelik sirasindaki kanama komplikasyonunda artisi, hamilelik sirasinda veya eksojen hormon terapisi sonrasina AML boyutunda artisi içermektedir (33). Hamilelerde AML boyut ve rüptür risk artisinin nedeni AML’de östrojen ve progesteron reseptör ekspresyonu olmasi, maternal dolasimin artmasi ve hamilelige bagli intraabdominal basincin artmasi olarak gösterilmistir (34). Renal AML’si olan kadinlarin hamilelik ve östrojen aliminin olusturacagi potansiyel risk konusunda uyarilmasi ve bu durumlarda takip sikliginin arttirilmasi gerekir. Östrojen teavisine baslayan kadinlarda US takibinin 6 ayda bir yapilmasi, eger renal AML stabil seyrediyor ise sonrasinda yillik araliklara kontrol önerilmektedir. Daha önce kanamis ya da 4 cm büyük olan dogurganlik çagindaki AML’li kadinlarda hamilelik öncesinde kitlenin cerrahi olarak çikarilmasi önerilebilir (35). Avrupa Üroloji Dernegi (EAU) kilavuzlarina göre AML için en uygun yaklasimin aktif izlem olacagi belirtilmistir (Kanit Derecesi (KD): 3). Aktif izleme son verilecek ise selektif arteryal embolizasyon ilk seçenek tedavi olarak önerilmektedir (KD: 3). Cerrahi tedavi tercih edilecek ise birçok hastanin NKC ile yönetilebilecegi, bazi hastalarda komplet nefrektomi gerekliligi belirtilmistir (KD: 3). Radyofrekans ablasyon bir diger seçenek olarak kullanilabilir. Ayrica m-TOR inhibitörleri (everolimus ve sirolimus) ile tümör hacmi azaltilip, bu tedavi ile cerrahi ertelenebilecegi belirtilmektedir (36).

Sonuç

Renal AML siklikla benign karakter gösteren perivasküler epiteloid hücre tümörleridir. Özellikle büyük boyutlu (>4 cm) olanlar benign olmalarina ragmen retroperitoneal veya toplayici sistem içerisine kanama gibi komplikasyonlara yol açabilir. AML klasik ve epiteloid tip olmak üzere iki histolojik tipe ayrilirken, epiteloid AML malign transformasyon riski tasimasi açisindan önemlidir. Yagdan fakir olan AML’nin tanisinin zor olmasi nedeniyle renal kitlelerin yönetiminde benign olan bu tümörün rezeke edilebilecegi akilda tutulmalidir. Güncel yaklasimda ve EAU kilavuzlarinda önerilen ilk seçenek aktif izlem olmakla birlikte tedavi gerekliliginde ilk seçenegin selektif arter embolizasyonu oldugu, cerrahi seçenegin en sona birakilmasi ve mümkün olan her durumda NKC’nin tercih edilmesi gereklidir. Konsept: Emre Ulukaradag, Dizayn: Emre Ulukaradag, Tayyar Alp Özkan, Veri Toplama veya Isleme: Emre Ulukaradag, Ömür Memik, Analiz veya Yorumlama: Emre Ulukaradag, Tayyar Alp Özkan, Literatür Arama: Emre Ulukaradag, Ömür Memik, Tayyar Alp Özkan, Yazan: Emre Ulukaradag, Tayyar Alp Özkan, Hakem Degerlendirmesi: Editörler kurulu tarafindan degerlendirilmistir, Çikar Çatismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çikar çatismasi bildirmemistir, Finansal Destek: Çalismamiz için hiçbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.