ÖZET

Sonuç:

Sonuç olarak RP öncesi D’Amico risk sınıflamasına göre değerlendirilen hastaların TTE düşüklüğünün yüksek riskli hastalıkla ilişkili olduğu saptanmıştır.

Bulgular:

TE verileri olan 81 hasta değerlendirildi. Ortalama 37,7 ay izlemi olan hastalardan 28’i Grup 1’de, 45’i Grup 2’de ve 8’i Grup 3’teydi. Toplam TE (TTE) Grup 3’te düşük saptandı (p=0,033). RP patolojik evresi (p=0,004), Gleason skoru (p<0,001), tersiyer Gleason paterni (p=0,032), tümör hacmi (p<0,001), cerrahi sınır pozitifliği (p=0,023), lenf nodu pozitifliği (p=0,01) ve biyokimyasal nüks (p=0,026) oranları Grup 3’te yüksekti.

Gereç ve Yöntem:

Prostat kanseri nedeni ile RP yapılan ve TE verileri olan hastalar D’Amico risk sınıflamasına göre üç grupta değerlendirildi. Düşük risk grubunda olan hastalar Grup 1, orta risk grubunda olan hastalar Grup 2 ve yüksek risk grubunda olan hastalar Grup 3 olarak adlandırıldı. Hastaların prostat spesifik antijen ve TE değerleri, biyopsi ve RP patoloji verileri ve biyokimyasal nüks oranları değerlendirildi. Mevcut veriler Grup 1, Grup 2 ve Grup 3 arasında karşılaştırılarak değerlendirildi.

Amaç:

Bu yazıda kliniğimizde prostat adenokarsinomu nedenli radikal prostatektomi (RP) yapılan hastalar arasından prostat iğne biyopsisi öncesi testosteron (TE) verileri olan hastalar değerlendirildi. D’Amico risk sınıflamasına göre gruplandırılan hastaların TE verileri araştırıldı.

Giriş

Radikal prostatektomi (RP) lokalize prostat kanserinde küratif tedavi yöntemlerinden biridir (1,2). RP sonrası patolojide ekstraprostatik yayılım, cerrahi sınır pozitifliği ve lenf nodu pozitifliği gibi lokal ileri evre hastalık bulguları saptanan prostat kanserli hastalarda ek tedavi gereksinimi doğabilmektedir. Bu yüzdendir ki radikal tedavi öncesi lokal ileri hastalığı tahmin edebilmek adına öngörü faktörleri araştırılmış ve risk grupları oluşturulmuştur (1,2). Bu faktörlerden en önemlileri hastanın klinik evresi, prostat iğne biyopsisi öncesi prostat spesifik antijen (PSA) değeri ve prostat iğne biyopsi Gleason skorudur (3,4). Bu üç faktörün birlikte değerlendirilerek radikal tedaviden fayda/zarar oranını öngörebilmek adına oluşturulan ve en çok kullanılan sınıflama D’Amico risk sınıflamasıdır. Bu faktörlerin dışında daha önce tarafımızca da araştırılan prostat iğne biyopsi patolojisindeki perinöral invazyon (PNİ) varlığı önemli öngörü faktörleri arasında söylenebilir (5,6). Özellikle son yıllarda yapılan birçok çalışmada total testosteronun (TTE) da lokal ileri hastalığı öngören faktörlerden biri olduğu gösterilmiştir (7). Bu nedenle bu yazıda kliniğimizde prostat adenokarsinomu nedenli RP yapılan hastalar arasından prostat iğne biyopsisi öncesi testosteron (TE) verileri olanlar değerlendirildi. D’Amico risk sınıflamasına göre gruplandırılan hastaların RP patoloji sonuçları ile TE verileri arasındaki ilişki araştırıldı.

Gereç ve Yöntem

2005-2015 tarihleri arasında tek merkezde (kliniğimizde) ve aynı ekip tarafınca RP yapılan hastalar retrospektif olarak tarandı. Patoloji verileri mevcut olan hastalar arasından prostat iğne biyopsisi öncesi TTE ve serbest TE (STE) değerleri mevcut olanlar (TE verileri olan hastalar; alt üriner sistem sorgulaması ile birlikte erektil durumu da sorgulanan hastaların PSA ile birlikte sabah saat 08:00-10:00 arası TE düzeyleri de ölçülen hastalardan oluşmaktadır) çalışmaya dahil edildi. Bunun dışında herhangi bir hormonal tedavi alan hastalar ise çalışma dışı bırakıldı. Hastaların TE verileri yanında ayrıca yaş, PSA, PSA dansitesi, klinik evresi, prostat iğne biyopsi patolojisi (Gleason skoru, biyopsi odak sayısı ve tümör yüzdesi ve PNİ pozitifliği) ve RP patolojisi (patolojik T evresi, Gleason skoru, tümör hacmi, cerrahi sınır pozitifliği ve lenf nodu pozitifliği) ile biyokimyasal nüks oranları da değerlendirildi. Hastalar D’Amico risk sınıflamasına göre üç gruba ayrıldı. Grup 1’de PSA <10 ng/mL ve prostat iğne biyopsi Gleason skoru≤6 ve klinik T1c-T2a olan hastalar; Grup 2’de PSA 10-20 ng/mL ve/veya prostat iğne biyopsi Gleason skoru=7 ve/veya klinik T2b olan hastalar; Grup 3’te ise PSA ≥20 ng/mL ve/veya prostat iğne biyopsi Gleason skoru ≥8 ve/veya klinik ≥T2c olan hastalar değerlendirildi. Hastaların TTE, STE ve prostat volümü (PV) değerleri üzerinden ayrıca TTE/STE ve TTE/PV oranları hesaplandı. Mevcut veriler Grup 1, Grup 2 ve Grup 3 arasında karşılaştırılarak değerlendirildi. Ayrıca hastalar TTE düzeylerine göre düşük (<300 ng/dL) ve normal TTE düzeyi olan hastalar diye ikiye ayrılarak risk grupları arasında değerlendirildi.

İstatistiksel Analiz

Hasta verilerinin gruplar arası dağılımları Kolmogorov Smirnov testine göre değerlendirildi. Gruplardaki hasta sayısının azlığı ve dağılımlarının normal olmaması üzerine gruplar arası veriler Kruskal Wallis test ve Pearson χ2 test ile karşılaştırmalı olarak değerlendirildi. İstatistiksel analizde Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, Version 20.0; SPSS, Chicago, III) kullanıldı ve p değeri <0,05 olan değerler anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Prostat iğne biyopsi ve RP patoloji verilerine ulaşılan 381 hastadan TE değerlendirmesi olan, ortalama yaşı 62,8 (48-76,5) yıl olan 81 hasta çalışmaya dahil edildi. Genel hasta verileri Tablo 1’de verilmiştir. Ortalama 37,7 ay izlemi olan hastalardan 28’i Grup 1’de, 45’i Grup 2’de ve 8’i Grup 3’teydi. D’Amico risk gruplarının temelini oluşturan PSA, klinik evre ve prostat iğne biyopsisindeki Gleason skoru ve diğer biyopsi verileri ile bu verilerin ortanca, minimum ve maksimum değerleri Tablo 2’de verilmiştir. Hasta gruplarının yaş, TTE, STE, TTE/PV, STE/TTE, RP patoloji T2/T3 evresi, RP patoloji Gleason skoru, tersiyer Gleason paterni, tümör hacmi, cerrahi sınır pozitiflik oranları, lenf nodu pozitifliği oranı ve biyokimyasal nüks oranları ile gruplar arası istatistiksel analiz sonuçları da Tablo 2’de verilmiştir. Risk grubu artışıyla birlikte RP patolojisindeki T3 hastalık oranı (p=0,004), Gleason skoru (p<0,001), tersiyer Gleason paterni (p=0,032), tümör hacmi (p<0,001), cerrahi sınır pozitifliği (p=0,023), lenf nodu pozitifliği (p=0,01) ve biyokimyasal nüks (p=0,026) oranlarında artış gözlendi. Hormonal verilere bakıldığında; Grup 1, Grup 2 ve Grup 3’te ortalama TTE düzeylerinin sırası ile 406,4 ng/dL, 352,9 ng/dL ve 254,6 ng/dL olduğu gözlendi. Gruplar arası ortanca TTE verileri incelendiğinde ise (Tablo 2) risk grubu arttıkça TTE düzeyinin istatistiksel olarak anlamlı azaldığı gözlendi (p=0,033). STE, TTE/STE ve TTE/PV verilerinde ise gruplar arası istatistiksel anlamlı farklılık saptanmadı. TTE düzeyi düşük ve normal olan hastalar gruplar arasında karşılaştırılarak değerlendirildiğinde ise risk arttıkça düşük TTE düzeyine sahip hasta sayısında artış olduğu gözlendi (Tablo 3).

Tartışma

Prostat kanserinin en doğru evrelemesi RP patolojisi ile mümkündür. Prostat iğne biyopsisi ile doğru evreleme yapabilmek tek başına mümkün değildir. Bu yüzden RP öncesi ekstraprostatik yayılımı, seminal vezikül invazyonunu ve lenf nodu metastazını öngörebilmek için prostat iğne biyopsi bulgularını da içeren bazı nomogramlar kullanılmaktadır (1,8,9,10,11,12). Bunlardan en önemlileri PSA, klinik evre ve prostat iğne biyopsisi Gleason skoru ve bu üç veriyi içererek geliştirilen D’Amico risk sınıflamasıdır. Bu risk sınıflamasına göre düşük, orta ve yüksek risk grupları tanımlanmış olup, çalışmamızda da bu risk gruplarına göre hastalar değerlendirilmiştir. Son zamanlarda prostat iğne biyopsisi öncesi TE değerlendirmesinin prostat kanseri üzerine etkisini araştıran bazı çalışmalar yayınlanmıştır. Fakat çalışmalarda D’Amico risk sınıflamasına göre değerlendirme yapılmamıştır. TTE’nin RP T evresi üzerine etkilerini araştıran çalışmalara bakıldığında, klinik lokalize prostat kanseri saptanan ve sonrasında RP uygulanan hastaların patoloji verileri ile TTE değerleri karşılaştırılmıştır. Çalışmalarda T2 hastalarda ortalama TTE değerleri 4,33 ng/mL ve 421 ng/dL saptanmışken, lokal ileri hastalarda 3,44 ng/mL ve 379 ng/dL saptanmıştır (7,13). Ayrıca TTE <3 ng/mL saptanan hastalarda da yüksek Gleason skoru ile birlikte T3 hastalıkta artış olduğu gösterilmiştir (14). Son dönemde tarafımızca yapılan ve T3 hastalarda hormonal verilerin incelendiği çalışmada, T3a ve T3b hastalar hormonal verilerine göre karşılaştırılarak değerlendirildi. Estradiol düzeyinin T3b hastalarda daha yüksek olduğu saptanmakla birlikte TTE verileri arasında anlamlı bir farklılık saptanmadı (15). TTE’nin biyokimyasal nüks ile ilişkisini araştıran çalışmalara baktığımızda ise 455 klinik olarak lokalize prostat kanserli hastanın değerlendirildiği bir çalışmada düşük TTE’nin (<220 ng/dL) yüksek Gleason skoru ile ilişkili olduğu fakat bunun hastalık progresyonu ve biyokimyasal nükse etkisinin olmadığı gözlenmişken (16), 227 hastanın değerlendirildiği diğer çalışmada ise düşük TTE düzeyinin biyokimyasal nüksle ilişkili olduğu raporlanmıştır (17). Hem T3 hastalık hem de biyokimyasal nüksü araştıran çalışmalarda ise, düşük TTE düzeyi olan hastalarda normal olan hastalara oranla ekstraprostatik yayılım ve biyokimyasal nüks oranlarında artış olduğu raporlanmıştır (18,19). Tedavi öncesi Gleason skoru ≤6 ve <T2c klinik evreli 167 hastanın TTE düzeylerinin değerlendirildiği bir çalışmada, RP patolojisinde Gleason skorunda ve T evresinde artış saptanan hastalar ile artış olmayan hastalar karşılaştırılmış olup, artış olan grupta TTE düzeylerinin artış olmayanlara göre daha düşük olduğu raporlanmıştır (20). Benzer bir çalışmada da yine düşük serum TTE düzeyine sahip hastaların preoperatif düşük risk grubundayken RP patolojisindeki Gleason skorunda artış olduğu gösterilmiştir (21). Son dönemde yapılan çalışmalardan birinde ise 681 hastada prostat biyopsisi öncesi TTE düzeyleri araştırılmış ve düşük TTE (<300 ng/dL) düzeyine sahip hastaların yüksek riskli hastalık ile ilişkili olduğu raporlanmıştır (22). Yapılan çalışmalara bakıldığında tedavi öncesi düşük TTE düzeyinin genel olarak tedavi sonrası yüksek Gleason skoru, ekstraprostatik yayılım ve biyokimyasal nüks oranlarında artış ile birlikte olduğu söylenebilir. Sadece bir çalışmada düşük TTE’nin prostat biyopsisindeki yüksek Gleason skoru ile yani yüksek riskli prostat kanseri ile ilişkili olduğu söylenmektedir (22). Bakıldığında bu çalışmanın sonuçlarının çalışmamız ile örtüştüğü görülmektedir. Çalışmamızda PSA, klinik evre ve prostat biyopsi Gleason skoru benzer hastaları aynı grupta değerlendirmek adına hastalar D’Amico risk gruplarına ayrılarak değerlendirildi. Risk grubu arttıkça Grup 1, Grup 2 ve Grup 3’te TTE düzeylerinde sırasıyla azalma olduğu saptandı (p<0,05). Ayrıca düşük TTE düzeyi ile RP patolojisindeki T3 evre, yüksek Gleason skoru, tersiyer Gleason paterni, tümör volümü, cerrahi sınır pozitifliği, lenf nodu pozitifliği ve biyokimyasal nüks oranlarının da literatür ile benzer oranda paralellik gösterdiği saptandı. TTE düzeyi düşük (<300 ng/dL) ve normal olan hastalar değerlendirildiğinde ise risk grubu arttıkça düşük TTE düzeyine sahip hasta sayısının arttığı saptandı. RP sonrası adjuvan tedavi riskini değerlendirdiğimizde preoperatif TTE >300 ng/dL, PSA <10 ng/mL, prostat biyopsi Gleason skoru=6 olan ve postoperatif T3 hastalık oranı %17,8 ve biyokimyasal nüks oranı %4 saptanan düşük riskli hastalarda adjuvan tedavi gereksinimi azken, preoperatif TTE <300 ng/dL, PSA >20 ng/mL ve prostat biyopsi Gleason skoru >7 olan ve postoperatif T3 hastalık oranı %75 ve biyokimyasal nüks oranı %37,5 saptanan yüksek riskli hastalarda adjuvan tedavi gereksiniminin yüksek olduğu söylenebilir. Orta risk grubunda ise TTE ve PSA düzeyi ile birlikte prostat biyopsi Gleason skoru, tümör yüzdesi ve odak sayısına göre ek tedavi gereksiniminin olabileceği bilinmelidir.

Çalışmamızı sınırlayan etmenlerden biri verilerin retrospektif ve uzun dönemde toplanan hastalardan oluşması, diğeri ise gruplardaki özellikle de yüksek riskli prostat kanseri grubundaki hasta sayısının azlığıdır. Diğer bir sınırlayıcı etmen ise gerek retrospektif tarama gerekse, 3. gruptaki hasta sayısının kısıtlı olmasından ötürü power analiz yapılmadan verilerin değerlendirilmesidir. Fakat TE verilerinin prostat kanseri tanısından öncesine dayanması ise avantaj olarak belirtilebilir.

Prostat kanseri üzerine androjenlerin etkisinin son yıllarda yapılan çalışmalarla birlikte başka bir boyut kazandığı ve dolayısıyla prostat kanseri patofizyolojisinde başka olası mekanizmaların araştırıldığı söylenebilir. Düşük TTE düzeyi ile prostat kanseri arasındaki ilişki incelendiğinde, düşük TTE saptanan hastalarda RP sonrası TTE düzeylerinin normalleştiği gösterilmiş olup, TTE düzeyindeki düşüklüğün nedeninin tümörün hipotalamo-hipofizer aksta inhibisyona neden olduğu ve bunun sonucunda TTE düzeyinin azaldığı görüşü ortaya atılmıştır (23,24). Başka bir hipotezde ise düşük TE düzeyinin prostat hücre gelişiminde bozulmaya ve mutasyona neden olarak androjen duyarsız, agresif prostat kanseri hücrelerinin geliştiği savunulmaktadır (25). Olası mekanizmalar ışığında bile baktığımızda halen prostat kanseri ve TE arasındaki ilişkinin aydınlatılmayı beklediği söylenebilir.

Sonuç

RP öncesi D’Amico risk sınıflamasına göre değerlendirilen hastaların prostat iğne biyopsisi öncesi TE değerlendirmesi ile saptanan düşük TTE düzeyinin yüksek riskli prostat kanseri ve RP sonrası yüksek evreli tümör, cerrahi sınır pozitifliği, lenf nodu pozitifliği ve biyokimyasal nüks ile ilişkili olduğu saptandı. Bu çalışmanın sonuçları, bu hastalarda oluşabilecek adjuvan tedavi gereksinimini ve invaziv hastalığı öngörmede TTE düzeyinin de değerlendirilmesinin katkı sağlayabileceğini göstermektedir.