ÖZET
Sonuç:
Özellikle birinci TÜR operasyonunda T1 yüksek dereceli grupta re-TÜR büyük önem kazanmaktadır. Radikal sistektomiye gidecek olguları tespit ederek tedavi algoritmasında önemli bir değişikliğe sebep olmaktadır.
Bulgular:
Özellikle 90 hastanın 75’inin birinci TÜR operasyonunda T1 yüksek dereceli tümör saptanması ve bunların 6 tanesinde re-TÜR’ün T2 evresine yükselmesi (%6,6) tedavi seçeneğini değiştirdiği için önemlidir. Tecrübeli veya eğitim alan doktorların re-TÜR olgularında anlamlı bir artık tümör oranı saptanmamıştır (p>0,05).
Gereç ve Yöntem:
Çalışmaya 90 hasta dahil edildi. Birinci TÜR operasyonunun 2-6 hafta sonrası seçilmiş pTa ve tüm pT1 olgularına re-TÜR operasyonu uygulandı ve histopatolojik değerlendirmeleri yapıldı.
Amaç:
Bu çalışmada yeniden transüretral rezeksiyon (re-TÜR) yapılan mesane kanseri olgularında histopatolojik sonuçların tedavi seçeneklerini değiştirmedeki önemini belirlemeye çalıştık.
Giriş
Mesane kanseri gün geçtikçe görülme sıklığı artan bir hastalık olup, gelişen tedavi seçeneklerine rağmen önemli bir ölüm sebebidir. Mesane kanserleri içinde yaklaşık %90’ını değişici epitel hücreli kanserler oluşturur. Mesane kanseri olgularının %85’i yüzeyel, %15’ini ise invaziv tümörler oluşturur. Yüzeyel mesane kanserleri pTa (mukoza), pT1 (lamina propria) veya in situ karsinom (İSK) olabilir. Kas tabakasının tutulması ile pT2 ve ileri evreler olarak sınıflandırılırlar. Histopatolojik değerlendirmedeki tümörün düşük veya yüksek derecesi (grade) tekrarlama ve ilerlemesini belirlemede önemli bir faktördür. Yüzeyel ve ileri tüm mesane kanserlerinin ilk tanısında, evrelendirilmede, yüzeyel mesane kanserinin tedavisinde ve bazen palyatif olarak ileri mesane kanseri tedavilerinde transüretral rezeksiyon (TÜR) uygulanmaktadır. Yüzeyel mesane kanserinin ilk tedavi sonrası 6-12 ay içinde tekrarlama olasılığı %40-85 arasında değişmektedir ve bunların %7-20’si invaziv kanser şeklini alır (1). Literatürde tamamlayıcı TÜR [yeniden TÜR (re-TÜR)], ikincil TÜR ve yeniden evreleme TÜR’ü tanımlamalarına rastlıyoruz. Biz re-TÜR’ü tam rezeksiyon yapılan birincil TÜR sonrası yapılan ikincil TÜR olarak tanımlayıp, kas örneği olmayan patolojiler sonrası yapılan TÜR’ler için yeniden evreleme TÜR’ü, yetersiz rezeksiyonu bitirmek için yapılan TÜR’e ise tamamlayıcı TÜR ifadelerini kullanıyoruz.
Avrupa Üroloji Derneği rehberlerinde ilk rezeksiyonun yetersizliğinde veya yeterliliğinin bilinmediği rezeksiyonlarda, çoklu ve/veya büyük boyutlu tümörlerde, patoloji örneklerinde kas dokusu yoksa, yüksek dereceli Ta tümörlerde ve tüm T1 tümörlerde ikincil TÜR önermektedir. Amerikan Üroloji Derneği rehberleri ise tüm yüksek dereceli T1 tümörlerde ve seçilmiş yüksek dereceli Ta tümörlerde ikincil TÜR’ü önermektedir. Re-TÜR tedavi seçeneğini değiştirir, yüzeyel mesane tümöründe artık tümörleri ortadan kaldırır, yüksek riskli grupta immünoterapiye yanıtı arttırır, prognostik öngörü sağlar, tümör tekrarını azaltır, tümör progresyonunu geciktirir ve önemli sağkalım avantajı sağlar.
Biz bu çalışmamızda mesane kanseri ön tanısı ile kliniğimize başvuran, makroskopik olarak tam yapılan birinci TÜR operasyonu sonucunda histopatolojik tanısı seçilmiş Ta veya tüm T1 olan ve düşük ya da yüksek derece olarak kesinleşen hastaların 2-6 hafta sonra yapılan re-TÜR operasyonlarının ardından patoloji sonuçlarının karşılaştırılmasını ve bu değerlendirmelerin tedavi seçeneklerini belirlemedeki rolünü irdelemeye çalıştık.
Gereç ve Yöntem
2013 ve 2015 yılları arasında kliniğimize primer mesane tümörü ön tanısı ile başvuran 90 hasta retrospektif olarak çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmamızın etik kurul onayı hastanemiz etik kurulundan 514/65/6-15 sayı numarasıyla Haziran 2015’de alınmıştır. Re-TÜR operasyonu ile makroskopik olarak tam yapılan birinci TÜR operasyonu sonrası artık tümör/tekrar tümör olup olmadığına ve tümör evre/derecesinde değişim olup olmadığına bakıldı. Hastalara birincil mesane tümörü ön tanısı ile 26 F 30° optikli sürekli akımlı Karl StorzTM marka rezektoskopla genel/spinal anestezi altında ve video kamera eşliğinde makroskopik olarak tam bir TÜR operasyonu uygulandı, artık tümör bu olgularda kalmadı. Çalışmaya alınan tüm hastalara 2-6 hafta sonra aynı şartlar altında re-TÜR operasyonu ikinci kere yapıldı. Bu operasyon esnasında artık/tekrar tümör olmasına bakılmaksızın tüm eski rezeksiyon alanlarından, şüpheli görülen ilk rezeksiyonun çevresindeki mesane alanlarından derin kas tabakasını da içerecek şekilde örnekler alındı. Bütün hastalarımızın bu iki operasyon öncesi alınan hasta tarafınca onaylanmış ‘Aydınlatılmış Onam’ formları mevcuttu. Re-TÜR’ün histopatolojik sonuçlarından artık/tekrar tümör varlığı, tümör evre ve derece değişimine sebep olarak tedavi ve takipte değişime yol açıp açmayacağı açısından irdelendi. Ayrıca operasyonu yapan kişinin TÜR tecrübesinin bu kavramın başarısı üzerindeki etkisi araştırıldı. Eğitim alan hekimler ve uzman hekimler bu operasyonları rastgele gerçekleştirmişlerdir. Birincil ve re-TÜR operasyonları sonucu elde edilen doku örnekleri üropatoloji konusunda uzmanlaşmış tek patoloji uzmanı tarafınca değerlendirilmiştir.
Birinci TÜR operasyonu mesane kanseri ön tanısı ile yapılan pT1 tanısı alan, ya da tümör boyutu ≥3 cm olup ve patolojide pTa yüksek/düşük derece olarak sınıflanan hastalar çalışmaya dahil edilmişlerdir. İSK saptanan olgular yüksek riskli kabul edilip derecesi yüksek olan grup ile beraber analiz edilmişlerdir. Birincil TÜR’de pT2 ve üstü olarak evrelendirilen, tekrarlama ve ilerleme riski çok düşük olduğundan <3 cm pTa tanısı alan birincil mesane tümörlü hastalar, ilk rezeksiyonu tam yapılamayan büyük tümöral kitleler ve re-TÜR operasyonu yapılamayacak (komplikasyon, anestezi vs.) olgular çalışma dışı bırakılmışlardır.
Veriler ortalama ve % değerler olarak verilmiştir. İstatistiksel analizler SPSS 17.0 paket programı ile yapıldı. İstatiksel analiz çapraz tablolarda ki-kare testi ile gerçekleştirildi. P<0,05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Bulgular
Çalışmaya dahil edilen 90 hastanın 83 (%92) tanesi erkek, 7 (%8) tanesi kadın cinsiyetindeydi. Çalışmadaki hastaların yaşları 28-85 yıl (ortalama 67,27±11,429) olarak saptanmıştır. Birinci tümör rezeksiyonundan sonra re-TÜR işlemine kadar geçen süre 24-44 gün (ortalama 32,21±15,10) olarak bulunmuştur. Birinci tümör rezeksiyonu operasyonlarının 60’ı (%66,6) uzman hekim nezaretinde asistan tarafınca, 30 (%33,3) tanesi ise bizzat uzman hekim tarafınca yapılmıştır. Primer rezeksiyon esnasında tümör 46 (%51) olgulda tek, 44 (%49) olguda ise birden çok adette saptanmıştır. Primer tümör rezeksiyonu esnasında saptanan kitlenin boyutları 0,5-8 cm (ortalama 3,39±1,77) olarak hesaplanmıştır. Re-TÜR esnasında 49 (%54,4) adet görünür tümör dokusundan rezeksiyon yapılırken, 41 (%45,6) olguda örnekleme tümöral kitle olmadan eski rezeksiyon sahasından ve etrafından alınmıştır. Re-TÜR esnasında saptanan 49 görünür tümör olgusunun 29 (%59) tanesi tek, 20 (%41) tanesi ise birden fazla tümöral kitle olarak saptanmıştır. Birincil ve re-TÜR esnasında saptanan tümörlerin evre ve dereceleri Tablo 1’de gösterilmiştir.
Re-TÜR operasyonu sonrası 49 (%53,8) olguda tümöral kitle saptanmadı (T0). Re-TÜR sonucu tekrar tümör saptanan olgu sayısı ise 41 (%46,2) olarak bulunmuştur. Özellikle re-TÜR sonrası T2 gelen olgu sayısı 6 olup olguların %6,6’sını oluşturmaktadır. Evre ve derece artışı ile T0 saptama oranlarımız düşmekteydi (Ta düşük derece, Ta yüksek derece/İSK, T1 düşük derece, T1 yüksek derece/İSK için sırasıyla %75, %64, %57 ve %59).
Çalışmamızda cinsiyet, yaş gibi demografik verilerle re-TÜR sonrası tümör evreleri arasında istatistiksel anlamlılık saptanmamıştır (p>0,05).
Çalışmamızda tecrübeli ve tecrübesi daha kısıtlı hekimlerimiz arasında re-TÜR sonrası artık/tekrar tümör saptanma oranında anlamlı bir fark saptayamadık (p>0,05).
Tartışma
TÜR operasyonu yüzeyel mesane kanserinin tedavisinde veya invaziv kanserin tespitinde yetersiz kalabilir (2,3,4). Primer tanısı Ta ve T1 olan mesane kanserlerinde ilk TÜR sonrası artık tümör kalabildiği gösterilmiştir (5). Özellikle, ilk rezeksiyon sonrası T1 veya yüksek dereceli tümörlerde ikincil TÜR’ün tekrarlama ve ilerleme riskini azalttığı gösterilmiştir. Bu işlem ilk TÜR yapılan mesane alanını da içerecek şekilde yapılmalıdır. Literatürde re-TÜR’ün ne zaman yapılması gerektiği ile ilgili çalışmalar tartışmalı olup, 7 gün-3 ay arasında değişen çalışmalar mevcutsa da ideal sürenin 2-6 hafta olduğu ortak kanaattir (2,6). Çoklu ve invaziv tümörlerde tek TÜR sağaltım için yetersiz kalabilmektedir. İkincil rezeksiyonda artık tümör rastlanma oranı %28-74, düşük evreleme oranı ise %1,7-64 arasında bildirilmiştir (2,7,8,9).
Re-TÜR sonrasında T0 olarak değerlendirilen hasta oranımız %53,8 bulunmuş, dolayısıyla artık tümör riski %46,2 olup bu oran literatüre ile uyumludur. Bizim çalışmamızın güçlü yanı en tehlikeli grup olan T1 yüksek riskli grubunda 75/90 gibi geniş olgu sayısının bulunması ve bunun sonucunda re-TÜR sonuçlarını bize daha net olarak gösterebilmesi olduğunu düşünmekteyiz. Çalışmamızın retrospektif olması, randomize prospektif çalışma olmaması ve sağkalım verilerini kapsamaması ise yetersizliğini oluşturmaktadır. Klan ve ark. (2) sadece T1 olguları içeren çalışmalarında 8-14 gün sonra yapılan re-TÜR’de artık tümör oranlarını %45 olarak bildirmişlerdir. Zurkirchen ve ark. (9) Ta evresi için %27, T1 evresi için ise %37 artık tümör riski bildirmişlerdir. Literatüre göre yüzeyel mesane kanserinde re-TÜR’de primer rezeksiyona ait artık tümör ihtimali %30-75 oranında bildirilmiştir (2,10). Bu artık tümörlerin %80 gibi yüksek bir oranı daha önceki rezeksiyon alanında veya çevresinde gösterilmiştir. Her ne kadar Zurkirchen ve ark. (9) çalışmasında aralarında ilişki istatistiksel olarak anlamlı saptanmasa da (%37’ye %26 oranında), re-TÜR esnasında artık tümör olasılığı ile birinci rezeksiyonu yapan doktorun tecrübesi arasındaki ilişkiyi belirtmiştir. Bizim çalışmamızda olgularımızın %66,6’sı uzman hekim eşliğinde kısmen tecrübesi daha az eğitim sürecindeki doktorlar tarafınca yapılmıştır. Ancak bu iki grup arasında istatistiksel anlamlılık bulunmamıştır (p>0,05). Brausi ve ark. (5) TÜR kalitesinin mesane kanserinin tekrarlamasında etkili olduğunu belirtmiştir. Herr (4) %76’lık artık tümör olasılığı yanında, Ta için %8, T1 için %28 kasa invazyon olasılığı bildirmişlerdir ve pT1 hastalarında re-TÜR sonrası patolojik evre yükselmesinin büyük olasılık olduğunu bildirmişlerdir (4). Schips ve ark. (11) %36,4 artık tümör ve %8,2 düşük evreleme oranı, yine Brauers ve ark. (8) yüksek dereceli tümörlerde (T1G2-3) %64 artık tümör ve %24 düşük evreleme oranı bildirmişlerdir. Schwaibold ve ark. (12) ise %52 artık tümör (%86 ilk rezeksiyon sahasında, %14 farklı alanlarda) evre veya derece ilerlemesini ise %21 oranında bildirmişlerdir. Szabo ve ark. (13) %26,3 artık tümör oranı bildirmişlerdir. Ojea ve ark.’nın (14) çalışmasında %36 T1 olguda re-TÜR’de artık tümör saptamışlar ve bunların %6’da tedavi planı değişmiştir. Bu bizim sonuçlarımız ile benzerlik göstermektedir. Divrik ve ark.’nın (7) yaptığı çalışmaya göre ise %22,5 makroskopik, %11,3 mikroskopik olmak üzere toplamda %33,8 (%40,7 ilk rezeksiyon sahasında) artık tümör oranı ve bunu belirleyen en önemli faktörün de tümörün derecesi olduğu bildirilmiştir.
Re-TÜR sonrasında T2 olarak saptanan %6,6’lık değeri literatürle karşılaştırıldığında birincil rezeksiyon sonrası tümörlerdeki %75,5 oranında bulunan T1 yüksek derece/İSK olgularının çokluğuyla ilişkilendirilmiştir. Çalışmamızda, tüm gruplar incelendiğinde toplamda 11 (%12,2) olguda evre ve derece artışı saptadık. Literatürde re-TÜR’de derece yükselmesi ve invaziv kanser saptanma oranları çelişkilidir. Mersdorf ve ark. (3) bu olasılığı Ta için %14, T1 için ise %24 olarak bildirmişlerdir. Literatürde yaygın kanaat olarak orta ve yüksek riskli T1 tümörlü hastalara, hatta bazı uzmanlarca Ta kanserlere dahi re-TÜR önerilmektedir (15,16,17). Grimm ve ark. (15) prospektif çalışmalarında re-TÜR’ün tekrarsız beş yıllık sağkalmaya ilave katkısını %23 (%40-%63), artık tümör yerleşimi %46 ilk tümör alanında, %19 yeni tümör alanında ve toplamda artık tümör olasılığını %33 ve düşük evreleme olasılığını ise %8 olarak bildirmişlerdir. Yine aynı çalışmada ikincil TÜR’ün %15 tümörün tekrarlama riskini azalttığı (%38’e %53) ileri sürülmüştür. Artık tümör varlığı primer rezeksiyon esnasındaki tümörün evresi, derecesi, boyutu ve adedi ile yakın ilişkilidir (7,15,16). Artık tümör yetersiz rezeksiyon, tümörün atlanması, doku düzeyindeki farklı invazyon mekanizmaları ile ilişkili olabilir. Herr ve ark. (18) bacillus calmette-guerin tedavisine yanıtın ikincil TÜR uygulanan hastalarda daha başarılı olduğunu bildirmişlerdir. Divrik ve ark. (19) tümörün tekrarlama ihtimalini (%71,4’e %39,8) ikincil TÜR yapılanlarda daha düşük olduğunu, 5 yıllık sağkalım oranlarında da belirgin farklılığın ikincil TÜR yapılanların lehine (%59’a %32) daha iyi olduğunu bildirmişlerdir (7). Herr ve ark. (20,21) tekrarlama ve evre ilerlemesi açısından en önemli prognostik faktörün ikincil TÜR patolojisi olduğunu bildirmiştir. Aksini belirten çalışmalar da vardır (22). Grimm ve ark. (23) re-TÜR yapılan hastalarda 5 yıllık sağkalım avantajını %23 ek katkı olarak bildirmişlerdir.
TÜR sonrası artık tümör T1 hastalarda %33-55, TaG3 tümörlerde ise %41,4 oranında bildirilmiştir (7,24,25,26). Dahası ilk rezeksiyonda bu tümör düşük evrelendirilmiştir. Başlangıçta T1 olup, ikincil rezeksiyonda kas invaziv hastalık olma olasılığı %4-25 arasındadır ve ilk rezeksiyonda kas örneği yoksa bu düşük evreleme oranı %45’e çıkmaktadır (27). Bazı radikal sistektomi serilerinde bu oran %50 seviyesine çıkar (28,29,30). Re-TÜR bir yandan artık tümör kalma olasılığını azaltırken, öte yandan yetersiz rezeksiyon sebebiyle atlanmış kas invazyonunun saptanması ve tedavisi olasılığını arttırarak sağkalıma ciddi katkı sağlamaktadır.
Sonuç
Re-TÜR özellikle pT1 yüksek dereceli tümörlerde tedavi seçeneklerinde önemli değişikliğe sebep olmaktadır. Bizim çalışmamızda re-TÜR’de pT2 evresinde olup birincil olarak düşük evreleme olan 6 olgunun tedavi seçeneği değişmiştir. En azından %6,6’lık bir hasta yetersiz takip yerine, evre ilerlemesi (T2) tanısı alarak erken radikal sistektomi şansına sahip olabilmişlerdir. T1 yüksek dereceli kanserler haricindeki gruplarımızdan re-TÜR’de T2 evresine yükselen olmadığı için çalışmamız diğer evrelerde re-TÜR yapma gerekliliğini desteklememektedir, bu görüş daha çok Amerikan Üroloji Derneği’nin görüşüne uymaktadır. Ancak T1 yüksek derece kanser haricindeki gruplarımızın düşük örnek sayıları içermesi bu konuda net bir söylemde bulunmamızı güçleştirmektedir. Bu konuda yapılacak geniş katılımlı, randomize prospektif uzun dönem sağkalım sonuçlarını da yansıtan çalışmalara ihtiyaç vardır.
